十四年前，核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-κB）首次被證明是將持續性感染、慢性炎症與腫瘤風險增加聯繫在一起的關鍵因子。目前，炎症和腫瘤這一新興領域研究已日趨成熟，炎症也已被廣泛認可為腫瘤的標誌和原因之一。2018年《Nature Review. Immunology》雜誌上發表了題為《NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age》的綜述，旨在探討在將促腫瘤性炎症和腫瘤聯繫在一起的過程中，NF-κB扮演怎樣的角色，以及它在抗腫瘤免疫作用中的更深層次作用，現介紹如下。
早在1863年，Rudolf Virchow就提出慢性刺激和炎症會誘發腫瘤這一觀點。1915年，Virchow的學生Katsusaburō Yamagiwa研究發現慢性炎症可導致腫瘤。20世紀90年代，隨著分子生物技術和基因修飾動物模型的發展，在許多研究揭示炎症細胞、細胞因子、趨化因子、生長因子等這些腫瘤相關因子的重要性後，炎症在腫瘤啟動中的具體機制才得以被認識。2004年，兩個開創性的研究證明了NF-κB在炎症誘髮結腸炎相關腫瘤和肝細胞癌中的重要角色。然而，並非所有的慢性炎症都會導致腫瘤，炎症產生的部位也很關鍵：結腸和肝臟的炎症會大大增加腫瘤風險，而關節或肌肉內的炎症很少影響腫瘤的發展。慢性炎症可通過觸發免疫抑制和抗腫瘤免疫抑制來促進腫瘤發生發展，據估計持續感染和慢性炎症至少和全世界15-20%的腫瘤死亡相關。炎症的促腫瘤生長功能是其在組織再生和修復這兩個基本功能之外的另一個奇異表現。因此，將炎症與腫瘤生長聯繫在一起的分子機制已經成為腫瘤研究的熱點。
圖1. 腫瘤中NF-κB的作用
NF-κB信號和調控
NF-κB家族由五個不同的DNA結合蛋白組成，它是固有免疫和獲得性免疫反應的關鍵調控因子，可加速細胞增殖、抑制凋亡、促進細胞遷移和侵襲、刺激血管新生和轉移。NF-κB可在病毒和細菌感染、壞死性細胞產物、DNA損傷、氧化應激、促炎症性細胞因子等刺激下迅速活化。值得注意的是，NF-κB在許多腫瘤中，包括惡性腫瘤細胞和腫瘤微環境中是持續性活化，只有很少的活化狀態是源於NF-κB相關基因改變。NF-κB活化依賴於相關抑制劑（NF-κB蛋白抑制劑，IκB）的降解，繼而通過IκB激酶（IKK）複合物磷酸化。大部分實體惡性腫瘤中觀察到的NF-κB活性增加歸因於IKK活化細胞因子產物的增多，包括腫瘤壞死因子（TNF）和IL-1。這些巨噬細胞和其他免疫細胞產生的細胞因子通常由病原相關或損傷相關分子模式（分別是PAMPs和DAMPs）誘導而來，經不同的模式識別受體如Toll樣受體（TLRs）和NOD樣受體（NLRs）發揮作用。這些細胞因子如IL-1 、IL-6、IL-23等通常作用於其他免疫細胞，如T細胞，導致促腫瘤生長細胞因子產物增多，例如IL-17A。
通常存在兩種類型的NF-κB信號通路：經典的和非經典的通路。經典通路可迅速、瞬間通過促炎症細胞因子激活，PAMPs和DAMPs通過特異性的受體配體分子發揮作用。非經典通路活化過程較慢，它依賴於NF-κB誘導激酶（NIK，又名為MAP3K14）的從頭合成。IKK亞單位參與兩種通路也有所差異，IKKα-IKKβ異源二聚體為經典通路活化所必需，而IKKα-IKKα同源二聚體參與非經典途徑。在許多例子中，NF-κB二聚體通過和特異DNA結合位點結合激活目標基因，這需要其他轉錄因子的輔助，包括信號傳導子和轉錄激活子（STAT）還有激活蛋白1（AP1）家族成員以及幹擾素調節因子（IRFs）。NF-κB主要的信號靶點基因包括編碼促炎症因子（如TNF、IL-1、IL-6）、生長因子（如粒-巨噬細胞集落刺激因子，GM-CSF）、趨化因子（包括IL-8、 CXCL、CCL3、CXCL2、CCL5）、基質金屬蛋白酶（MMPs，如MMP9）、促增殖蛋白（如細胞周期素D1和MYC）、抗凋亡蛋白（如BCL-X、BCL-2、FLIP）、促炎症性酶（如COX2）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS ）、血管生成因子（VEGF）、黏附分子（VCAM1）、細胞間黏附分子（ICAM1、E選擇素）和NF-κB信號抑制點（IκBα、TNFAIP3）。
圖2. NF-κB的兩種信號通路
NF-κB在腫瘤微環境中的功能
腫瘤微環境中包含多種細胞成分，包括腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、樹突細胞（DCs）、髓源抑制細胞（MDSCs）、中性粒細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞（NKT）、T細胞、B細胞、腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）和內皮細胞。NF-κB在這些細胞中發揮著作用，調節著炎症、腫瘤形成和轉移。
圖3. 細胞因子對於腫瘤細胞和免疫細胞的作用模式
髓源性細胞和NF-κB
巨噬細胞或TAMs是腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞。它們通過產生細胞因子、趨化因子和生長因子以及蛋白酶，參與細胞外基質重塑來促進腫瘤發展。腫瘤中TAMs密度增加常常預示著較差的預後。通常情況下有兩種主要亞型的極化TAMs：經典的由IFNγ和脂多糖（LPS）活化的M1型巨噬細胞，以及由IL4、IL-10、IL-13活化的M2型巨噬細胞。M1巨噬細胞通過促炎症因子、趨化因子和酶促進炎症反應，包括TNF、IL-1、IL-6、IL-12、IL-23和iNOS；而M2巨噬細胞經釋放抗炎症介質抑制炎症反應，如IL-10，轉化生長因子-β（TGFβ）和精氨酸酶1（ARG1）。
NF-κB調節腫瘤中的淋巴細胞功能
在白血病和淋巴瘤中，NK細胞以直接殺死惡性細胞的方式參與抗腫瘤生長活動。NF-κB在NK細胞中活化並以促進細胞毒素介質如穿孔素和顆粒酶表達的形式控制著它們的溶解作用。最新的研究報導p65和REL NF-κB亞單位均可促進CD4+CD25+調節性T細胞（Treg）的發育和基因功能，而它們滲透到腫瘤中通常是不良預後的標誌，特別在乳腺癌、宮頸癌、腎癌中。經典的NF-κB通路也支持傳統的效應T細胞的活化和功能，表明幹擾這條通路會阻礙抗腫瘤免疫。而經典NF-κB在T細胞中活化會增加具有腫瘤殺傷作用的CD8+T細胞數量並促進IFNγ的產生。相似地，NF-κB在肺癌細胞中活化可促進其表達趨化因子如CCL2，招募T細胞並誘導T細胞介導免疫監視作用，殺傷腫瘤細胞。
NF-κB和腫瘤相關成纖維細胞
成纖維細胞在腫瘤微環境中受組織結構改變或受TGFβ、低氧影響而活化，一旦活化，這些成纖維細胞被稱為CAFs。CAFs維持促炎症轉錄特徵，表達基因編碼TNF、IL-1β、IL-6、骨鈣素、VEGF、CXCL12、CXCL1、CXCL2和許多其他的趨化因子，因此通過ECM沉積與重塑、腫瘤細胞增殖、血管新生和炎症、部分以NF-κB依賴的方式參與腫瘤生成和轉移。
NF-κB 調控細胞進程
細胞因子和趨化因子作為NF-κB活動的媒介
TNF和IL-6是兩種研究最多的促腫瘤生長細胞因子，在許多腫瘤中表達水平升高，通常預後較差。除了是NF-κB的靶點，TNF還是NF-κB和AP1強力的活化因子，而IL-6將NF-κB與STAT3聯繫在一起。這三種轉錄因子是腫瘤相關炎症和其他病理的重要活化因子。
NF-κB和自噬
自噬是一種自我消化系統，以處理細胞碎片方式來維持細胞的內環境穩態和健康。雖然自噬可能為腫瘤細胞生存所需要，但它可直接或間接地抑制腫瘤啟始過程。自噬以下調NLRP3炎症小體活化作用和細胞凋亡的方式來抑制促腫瘤性炎症，且可以改善腫瘤抗原處理和提呈的方式加強抗腫瘤免疫。因而，能刺激自噬的藥物可能是預防腫瘤有效的途徑。NF-κB和自噬間密切複雜地調控彼此的活動。例如，NF-κB可誘導BECN1、SQSTM1和其他的自噬相關蛋白表達來促進自噬，而自噬能降解IKK亞單位和抑制NF-κB信號通路。今後還需要進一步研究來解釋自噬和炎症間的複雜機制。
NF-κB與腫瘤幹細胞
腫瘤幹細胞（CSCs）是擁有自我更新能力的惡性細胞，且可分化至更加分化的惡性細胞。CSCs被認為可介導腫瘤轉移和治療抵抗。NF-κB和STAT3在CSC再生和維持中扮演著重要角色。NF-κB在多種類型CSC中處於激活狀態，且刺激它們的增殖、生存、維持和擴增。NF-κB和STAT3均可通過誘導SLUG（又名為SNAI2）、TWIST1和SNAIL（又名SNAI1）來促進CSC發育和維持。
腫瘤生長和轉移中的NF-κB
腫瘤生長是多階段的，一般分為三個步驟：腫瘤起始（通過腫瘤起始細胞獲得基因突變）；腫瘤啟動（包括腫瘤起始細胞的擴增）；腫瘤進展（腫瘤細胞獲得更多的腫瘤基因突變和惡性特徵）。腫瘤微環境的進化可能也發生在三個階段：第一，微環境構建；第二，擴增；第三，變異。以此和腫瘤生長的三個階段相呼應。很顯然，NF-κB在三個步驟中的均扮演重要地位。
圖4. 腫瘤細胞與免疫細胞中的慢性炎症
NF-κB和胃腸道腫瘤
胃癌和結直腸癌是經典的炎症依賴性腫瘤。慢性胃腸炎症，如胃炎和炎症性腸病通過產生促腫瘤生長性細胞因子TNF、IL-1、IL-6、IL-17A、IL-23以及活化NF-κB和STAT3，大大增加腫瘤風險。近年來，越來越多的研究揭示了炎症在散發性結直腸癌發生發展中所發揮的重要作用。大部分散發性結直腸癌伴隨著IL-1、IL-6、IL-17A、IL-23水平的升高，隨著這些腫瘤生長性細胞因子的升高，在 II期患者中預示著腫瘤的快速進展和轉移。
NF-κB和胰腺癌
炎症與NF-κB和胰腺癌相關，而胰腺癌主要的危險因素包括吸菸、飲酒、肥胖、2型糖尿病、慢性和遺傳性胰腺炎。促炎症性細胞因子如TNF、IL-1、IL-6水平升高與胰腺導管腺癌（PDAC）的不良預後密切相關。研究發現，KRASG12D可通過活化AP1誘導IL-1α表達，導致腫瘤細胞中的NF-κB激活。反過來，NF-κB激活也可啟動IL-1α-SQSTM1表達，形成IL-1α-SQSTM1正反饋環路，從而誘導和維持NF-κB在PDAC中的活化狀態。
NF-κB和肺癌
肺癌主要是由環境因素引發，如吸菸、石棉暴露，和慢性炎症及NF-κB活化密切相關。間質性肺病和慢性阻塞性肺病均與吸菸有關，也意味著更高的肺癌風險。NF-κB在肺癌和癌前病變中上調表達，它的活化和非小細胞肺癌病人不良預後相關。激活的NF-κB（特別是p65），主要通過p53缺失或致癌基因KRAS引發的SQSTM1表達誘導而來，在KRASG12D誘導的肺腫瘤生長中扮演重要角色。