Science：cGAS無法對細胞核中自身DNA反應結構基礎

導讀

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針對病原體和受損細胞DNA的基本哺乳動物防禦機制是識別胞質的DNA片段並引發炎症反應。識別胞質DNA的環狀鳥苷單磷酸腺苷單磷酸合酶（cGAS）也存在於細胞核中，但在這裡它的活性被染色質束縛所抑制。現在有兩篇論文報導了與核小體核心顆粒（NCP）結合的cGAS的低溫電子顯微鏡結構。Kujirai等人觀察到具有橋接兩個NCP的兩個cGAS分子的結構，而Boyer等人觀察到cGAS與單個核小體結合。總之，這些結構顯示了如何防止cGAS對宿主DNA的自身反應性。

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研究發現：

環狀鳥苷一磷酸腺苷一磷酸合酶（cGAS）可感知病原性DNA的侵襲並刺激炎症信號傳導，自噬和細胞凋亡。將宿主DNA組織成核小體被認為可以限制cGAS自誘導，但其潛在機制尚不清楚。在這裡，我們報告這種抑制的結構基礎。在人cGAS-核小體核心顆粒（NCP）複合物的低溫電子顯微鏡結構中，兩個cGAS單體橋接兩個核小體核心顆粒是，通過結合組蛋白H2A-H2B二聚體的酸性斑和核小體DNA。在該構型中，cGAS活化所需的所有三個已知cGAS DNA結合位點被重新利用或變得不可接近，並且cGAS二聚化（活化的另一個先決條件）被抑制。突變連接cGAS和酸性斑的關鍵殘基減輕了核小體抑制。這項研究為為什麼cGAS在染色質自身DNA上沉默建立了結構框架。

環鳥苷一磷酸腺苷一磷酸合酶（cGAS）識別胞質外來或受損的DNA，以激活對感染，炎性疾病和癌症的先天免疫反應。相比之下，染色質束縛抑制了cGAS對細胞核中自身DNA的反應性。我們報告了與核小體核心顆粒複合的cGAS的3.3埃解析度低溫電子顯微鏡結構。該結構揭示cGAS使用兩個保守的精氨酸錨定到核小體酸性斑塊。核小體結合界面專門佔據cGAS上強大的雙鏈DNA（dsDNA）結合表面，並在空間上阻止cGAS寡聚為功能活躍的2:2 cGAS-dsDNA狀態。這些發現為cGAS如何在細胞核中維持抑制狀態提供了結構基礎，並進一步舉例說明了核小體在調節多種核蛋白功能中的作用。