2016年6月4日/生物谷BIOON/--我們體內的所有細胞都需要線粒體產生的小分子三磷酸腺苷（ATP）來提供細胞代謝、動態變化和生長所需的能量。較小程度上，特別是在癌細胞中，ATP也能夠在細胞質中利用葡萄糖降解期間獲得的能量而得以產生。在正常條件下，這些ATP來源足以滿足細胞的能量需求。然而，作為對應激誘導的外部信號或廣泛的DNA損傷作出的反應，細胞需要在全局上對它的基因表達模式進行重編程，這一過程需要進行大量的染色質重塑以便接觸到編碼在DNA中的調節信息。
細胞核中的DNA被包裝成染色質，能夠阻止接觸到它所攜帶的遺傳信息。為處理應激條件和高水平DNA損傷而進行的基因表達全局重編程需要鬆綁DNA和染色質蛋白之間的相互作用。對染色質蛋白進行修飾需要消耗大量能量。為了滿足這些特殊需求，細胞需要額外的能量，因此它需要激活一種新的途徑來獲得更多的ATP。
在一項新的研究中，來自西班牙巴塞隆納科學技術研究所基因組調節中心（Centre for Genomic Regulation, CRG）、龐培法布拉大學和羅維拉-威爾吉利大學等機構的研究人員首次描述細胞核中的一種新的途徑產生用於染色質重塑和基因表達重編程的能量。他們也鑑定出參與這一過程每個步驟的酶的功能，以及這種酶在對應激信號作出反應時是如何被激活的。他們的結果將有助人們理解染色質重塑機制，以及染色質重塑與DNA損傷和癌症之間的關係。相關研究結果發表在2016年6月3日那期Science期刊上，論文標題為「ADP-ribose–derived nuclear ATP synthesis by NUDIX5 is required for chromatin remodeling」。
論文通信作者、CRG團隊負責人Miguel Beato說，「特殊情況要求採取非比尋常的措施。當細胞需要處理基因表達全局重編程時，它們在細胞核內需要大量能量。在這種情形下，細胞阻斷線粒體和細胞質ATP產生，以便將注意力聚焦在細胞核中的這種主要任務上。」
研究人員發現作為染色質解壓縮和DNA損傷修復中的主要作用物之一，聚腺苷二磷酸核糖（poly-ADP-ribose, PAR）是細胞核ATP合成的基石。腺苷二磷酸核糖（ADP-ribose）中的腺苷二磷酸（ADP）組分被細胞核中的酶NUDIX5用來產生ATP。阻斷NUDIX5活性就會阻止染色質重塑、基因表達重編程和細胞對應激或DNA損傷的適應。
論文第一作者、CRG博士後研究員Roni Wright作出結論，「我們的結果指出NUDIX5在細胞核合成ATP用於染色體重塑中發揮著關鍵性作用。鑑於NUDIX5在多種類型的癌症中過量表達，因此這一基礎發現可能導致人們開發出靶向癌症療法。NUDIX5可能是癌症分級的一種生物標誌物，也可能是未來癌症治療的一種潛在新靶標。」（生物谷 Bioon.com）
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ADP-ribose–derived nuclear ATP synthesis by NUDIX5 is required for chromatin remodeling
doi:10.1126/science.aad9335
Roni H. G. Wright1,2, Antonios Lioutas1,2, Francois Le Dily1,2, Daniel Soronellas1,2, Andy Pohl1,2, Jaume Bonet2,3, A. S. Nacht1,2, Sara Samino4,5, Jofre Font-Mateu1,2, Guillermo P. Vicent1,2, Michael Wierer1,2,*, Miriam A. Trabado6, Constanze Schelhorn7, Carlo Carolis6, Maria J. Macias7,8, Oscar Yanes4,5, Baldo Oliva2,3, Miguel Beato
Key nuclear processes in eukaryotes, including DNA replication, repair, and gene regulation, require extensive chromatin remodeling catalyzed by energy-consuming enzymes. It remains unclear how the ATP demands of such processes are met in response to rapid stimuli. We analyzed this question in the context of the massive gene regulation changes induced by progestins in breast cancer cells and found that ATP is generated in the cell nucleus via the hydrolysis of poly(ADP-ribose) to ADP-ribose. In the presence of pyrophosphate, ADP-ribose is used by the pyrophosphatase NUDIX5 to generate nuclear ATP. The nuclear source of ATP is essential for hormone-induced chromatin remodeling, transcriptional regulation, and cell proliferation.