Science:揭示核小體抑制cGAS激活的結構基礎

2020-12-05 生物谷

2020年9月16日訊/

生物谷

BIOON/---在所有哺乳動物中，環狀GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，並刺激炎症信號轉導、自噬和凋亡。cGAS都是通過檢測處於錯誤位置的DNA來發揮作用的。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細胞核中並受到保護。DNA沒有理由會在細胞周圍自由移動。當DNA片段確實最終逃離細胞核並進入細胞質中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細胞內的損傷或來自侵入細胞內的病毒或

細菌

的外來DNA。

cGAS蛋白通過識別這種處於錯誤位置的DNA而發揮作用。在正常情形下，它在細胞中處於休眠狀態。但是一旦cGAS檢測到DNA存在於細胞核外面，它就突然起作用。它產生另一種化學物質---一種被稱作cGAMP的第二種信使，從而引發一種分子鏈反應，結果就是提醒細胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯反應結束時，細胞要麼得到修復，要麼因損壞到無法修復的地步，它就會自我破壞。

但是細胞的健康和完整性取決於cGAS能夠將無害的DNA和外來DNA或在細胞遭受損傷和應激期間釋放出的自身DNA區分開來。

有人提出宿主DNA組裝成核小體可限制cGAS的自動激活，但是它的基本機制尚不清楚。

在一項新的研究中，來自日本東京大學、早稻田大學和美國洛克菲勒大學的研究人員報告了這種抑制的結構基礎。相關研究結果於2020年9月10日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes」。

cGAS(紅色)與核小體組蛋白(藍色)結合在一起時的低溫電鏡結構，圖片來自Karl-Peter Hopfner。

這些研究人員解析出人cGAS-核小體核心顆粒（cGAS-NCP）複合物的低溫電鏡（cryo-EM）結構。在這種結構中，兩個cGAS單體通過結合H2A-H2B的酸性口袋（acidic patch）和核小體DNA來橋接兩個核小體核心顆粒（NCP）。

在這種構型下，cGAS激活所需要的所有三個已知的cGAS DNA結合位點都被重新利用或無法進入，而且作為cGAS激活的另一個先決條件，cGAS二聚作用被抑制。讓將cGAS和H2A-H2B的酸性口袋連接在一起的關鍵胺基酸殘基發生突變可減輕核小體對cGAS激活的抑制。

總之，這項新的研究建立了一個結構框架，解釋了為何cGAS在染色質的自我DNA上受到抑制。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Tomoya Kujirai et al. Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0237.

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