結構生物學揭示A類和B類G蛋白激活的差異

2020-11-27 科學網

結構生物學揭示A類和B類G蛋白激活的差異

作者:

小柯機器人

發布時間:2020/7/31 15:36:36

美國史丹福大學醫學院Brian K. Kobilka、Georgios Skiniotis和丹麥Zealand Pharma A/S公司Jesper Mosolff Mathiesen小組合作取得一項新成果。他們利用結構生物學揭示了鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白)偶聯受體(GPCR) A類和B類G蛋白激活的差異。2020年7月31日,《科學》發表了這一成果。

為了研究GPCR不同家族結構差異對功能的影響,研究人員比較了胰高血糖素受體(GCGR;B類)和β2腎上腺素素受體(β2AR;A類)的結構和功能。通過冷凍電鏡研究人員解析了解析度為3.1埃的GCGR-Gs複合物結構。此結構顯示TM6中存在明顯中斷。

鳥苷三磷酸(GTP)轉換、鳥苷二磷酸釋放、GTP結合和G蛋白解離研究表明,與β2AR相比,GCGR激活G蛋白的速度要慢得多。螢光和電子-電子雙共振研究表明,這種差異是由於單一激動劑無法誘導跨膜區段6(TM6)的細胞質末端產生可檢測的向外運動。

據介紹,B類異三聚體鳥嘌呤核苷酸結合蛋白偶聯受體在碳水化合物代謝中起重要作用。B類GPCR-Gs蛋白複合物的最新結構揭示了在A類GPCR中未觀察到的TM6 α-螺旋的破壞。

附:英文原文

Title: Structural insights into differences in G protein activation by family A and family B GPCRs

Author: Daniel Hilger, Kaavya Krishna Kumar, Hongli Hu, Mie Fabricius Pedersen, Evan S. O』Brien, Lise Giehm, Christine Jennings, Gzde Eskici, Asuka Inoue, Michael Lerch, Jesper Mosolff Mathiesen, Georgios Skiniotis, Brian K. Kobilka

Issue&Volume: 2020/07/31

Abstract: Family B heterotrimeric guanine nucleotide–binding protein (G protein)–coupled receptors (GPCRs) play important roles in carbohydrate metabolism. Recent structures of family B GPCR-Gs protein complexes reveal a disruption in the α-helix of transmembrane segment 6 (TM6) not observed in family A GPCRs. To investigate the functional impact of this structural difference, we compared the structure and function of the glucagon receptor (GCGR; family B) with the β2 adrenergic receptor (β2AR; family A). We determined the structure of the GCGR-Gs complex by means of cryo–electron microscopy at 3.1-angstrom resolution. This structure shows the distinct break in TM6. Guanosine triphosphate (GTP) turnover, guanosine diphosphate release, GTP binding, and G protein dissociation studies revealed much slower rates for G protein activation by the GCGR compared with the β2AR. Fluorescence and double electron-electron resonance studies suggest that this difference is due to the inability of agonist alone to induce a detectable outward movement of the cytoplasmic end of TM6.

DOI: 10.1126/science.aba3373

Source: https://science.sciencemag.org/content/369/6503/eaba3373

Science:《科學》,創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會,最新IF:41.037

相關焦點

  • 胰高血糖素受體結構揭示G蛋白選擇調控機制
    )分別與激活型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)結合的複合物三維結構,這是首次測定一種GPCR與不同類型G蛋白結合的複合物結構,闡明了受體與不同G蛋白的精細結合模式,並揭示了GPCR對G蛋白的選擇性機制,為深入認識GPCR的細胞信號轉導機理提供了重要依據。
  • Science:胰高血糖素受體結構揭示G蛋白選擇調控機制
    (Glucagon receptor,GCGR)分別與激活型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)結合的複合物三維結構,這是首次測定一種GPCR與不同類型G蛋白結合的複合物結構,闡明了受體與不同G蛋白的精細結合模式,並揭示了GPCR對G蛋白的選擇性機制,為深入認識GPCR的細胞信號轉導機理提供了重要依據。
  • Science:我國科學家從結構上揭示人胰高血糖素受體的G蛋白特異性...
    2020年3月21日訊/生物谷BIOON/---G蛋白偶聯受體(GPCR)在細胞信號轉導中起重要作用,並作為多種疾病的重要治療靶標。與細胞外激動劑結合後,GPCR通過招募不同的G蛋白(Gs、Gi和Gq等)刺激各種信號通路以介導多種生理功能。GPCR和特定G蛋白之間的選擇性偶聯對於這類受體的生物學作用至關重要。
  • 【科技前沿】吳蓓麗/趙強/孫飛等解析胰高血糖素受體結構揭示G蛋白...
    GPCR發揮的生理功能在很大程度上由其所激活的細胞內效應蛋白(G蛋白等)決定。根據其介導的下遊信號通路,G蛋白可分為Gs、Gi、Go和Gq等類型,其中,Gs 和Gi被GPCR活化後,分別激活和抑制腺苷酸環化酶,產生相反的生物學效應。研究表明,不同GPCR可選擇性激活一種或多種G蛋白,但一種GPCR如何識別不同類型的G蛋白一直未被清晰闡明,制約了對於G蛋白選擇調控機制的深入理解。
  • 上海生科院揭示小G蛋白Arl1調控GEF蛋白BIG1定位的分子機制
    這些研究結果不僅揭示了這些蛋白在內吞體代謝和膜泡運輸過程中的生物學功能,同時也為進一步闡明Arf家族成員之間以及與其它家族小G蛋白之間功能差異的分子基礎提供了重要信息。  丁建平研究組在內吞體代謝和膜泡運輸過程中對小G蛋白的生物學功能開展了多年的研究工作,先後測定了一些重要小G蛋白包括Arl2、Rab5和Rab9等的複合物結構,揭示了它們在膜泡運輸過程中的生物學功能及其發揮功能的分子基礎(Structure, 2009;Elife, 2014;Structure, 2014)。
  • 科學家揭示G蛋白選擇調控機制—新聞—科學網
    )分別與激活型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)結合的複合物三維結構。這是首次測定一種GPCR與不同類型G蛋白結合的複合物結構,闡明了受體與不同G蛋白的精細結合模式,並揭示了GPCR對G蛋白的選擇性機制,為深入認識GPCR的細胞信號轉導機理提供了重要的依據。相關研究成果於北京時間3月20日發表於《科學》。
  • 化學學院金長文課題組與合作者揭示G蛋白偶聯受體信號轉導多樣性的...
    ,並結合功能實驗和分子動力學模擬,揭示了GPCR信號轉導多樣性的分子機制。近年來,隨著越來越多GPCR在失活和激活狀態下的晶體及電鏡結構解析,人們對於這一大類受體的激活機制有了愈發深入的了解。然而,GPCR受體的失活和激活結構僅代表信號轉導過程起始和終止時相對穩定的構象狀態,受體在激活過程中發生了複雜多樣的動態構象變化。這些變化很可能與不同配體引起的信號轉導多樣性相關。目前,GPCR在激活過程中的動態構象變化仍不清楚,國際上關於這方面的研究尚處於起步階段。
  • 生命學院柴繼傑課題組合作揭示植物TNL類抗病蛋白激活的分子機制
    清華新聞網12月8日電 近日,清華大學生命學院柴繼傑課題組和德國馬克斯-普朗克植物育種研究所的Jane Parker課題組、Paul Schulze-Lefert課題組合作,發文揭示了植物TNL類抗病蛋白RPP1直接識別並結合效應蛋白ATR1、形成抗病小體並作為全酶催化NAD+水解的分子機制。
  • 柴繼傑課題組與合作者首次揭示植物TNL類抗病蛋白激活的分子機制
    根據其N端結構域,NLR主要分為兩類:CNL (CC-NB-LRR) 和TNL (TIR-NB-LRR)【1】。這兩類受體蛋白都可以直接或者間接地識別病原菌效應蛋白進而引起ETI【2】。assembly of an NLR immune receptor complex to form a holoenzyme 的研究論文,首次揭示了植物TNL類抗病蛋白RPP1直接識別其效應蛋白ATR1後激活並形成全酶的分子機制。
  • 醫學院布萊恩·科比爾卡研究組揭示G蛋白偶聯受體-G蛋白複合物形成...
    醫學院布萊恩·科比爾卡研究組揭示G蛋白偶聯受體-G蛋白複合物形成過程清華新聞網5月15日電 5月9日,清華大學醫學院、結構生物學高精尖創新中心布萊恩·科比爾卡(Brian K.兩篇論文相互印證,共同揭示了G蛋白偶聯受體與 G蛋白複合物形成的分子機理。G蛋白偶聯受體(GPCR)家族在人體中有800多個成員,在視覺,嗅覺,味覺,以及激素和神經遞質的信號轉導中發揮著重要的生理功能,同時也是關鍵的藥物研發靶點。GPCR作為膜受體蛋白,對外感知胞外的配體信號,對內結合G蛋白或者Arrestin,將信號向下遊傳遞,調節細胞功能。
  • 第四節 G蛋白和磷脂酶C
    第四節 G蛋白和磷脂酶C   G蛋白在TCR/CD3與磷脂酶C(phospholipase C,PLC)的結合過程中起到重要的調節作用。通過G蛋白可使PLC發生活化,從而激活磷脂醯肌醯肌醇代謝途徑,引起淋巴細胞活化和增殖。
  • 結構生物學揭示NEDD8介導的泛素組裝機制
    結構生物學揭示NEDD8介導的泛素組裝機制 作者:小柯機器人 發布時間:2020/2/14 10:55:11 德國馬克斯•普朗克學會生物化學研究所Brenda A.
  • 中國科學家解析出一種B類G蛋白偶聯受體全長結構,有助...
    美國亞利桑那州立大學分子科學學院生物設計研究所研究員Wei Liu說,「這篇論文的最大亮點是我們如今獲得一種B類G蛋白偶聯受體(G Protein-Coupled Receptors,GPCR)的全長結構。」Liu提到這種特殊的細胞表面受體能夠結合信號分子,從而影響血糖調節。這種胰高血糖素受體屬於B類GPCR。
  • 蔣華良:冷凍電鏡結構測定發現G蛋白偶聯受體信號傳導新化學修飾
    GPR97感知糖皮質激素並激活Go的結構基礎),同時還對冷凍電鏡在揭示蛋白質修飾方面進行了展望。2021年1月6日,來自山東大學的孫金鵬團隊、浙江大學的張巖團隊和上海藥物研究所的徐華強團隊在Nature雜誌上合作發表了一篇題為 Structures of the glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97–Go complex的文章(Nature | 孫金鵬/張巖/徐華強合作揭示黏附類受體GPR97感知糖皮質激素並激活Go的結構基礎)
  • 科學家揭示葉酸ECF轉運蛋白結構和轉運機制
    4月14日,《自然》雜誌在線發表中科院上海生命科學研究院植物生理生態研究所的最新研究進展,報導了來源於乳酸桿菌的能量耦合因子型(Energy Coupling Factor,ECF)葉酸轉運蛋白面向內(inward-facing)的晶體結構(見示意圖a),揭示了ECF轉運蛋白跨膜轉運葉酸的分子機制。葉酸參與細胞內眾多重要生化過程,包括DNA和胺基酸的合成。
  • ...合作揭示黏附類受體GPR97感知糖皮質激素並激活Go的結構基礎
    很多黏附類受體的突變與多種人類疾病相關,比如VLGR1的突變和耳聾密切相關【1】,而GPR64的突變和男性不育相關【2】,但這些突變如何導致人類疾病,是否可以針對這些黏附類受體開發出相應的藥物尚不清楚。與GPCR超家族各成員相比,aGPCRs除了具有7次跨膜核心(7TM)之外,在拓撲結構上具有明顯的特徵。
  • 史上最大力度 | 有了GPCR以後,G蛋白不再孤單,4篇Nature同時闡述其複合物結構,中科院藥物所強勢貢獻一篇
    protein complex」,該論文得到了μOR與熱激肽DAMGO和無核苷酸Gi結合的3.5Å解析度冷凍電子顯微鏡結構,揭示了跨膜受體螺旋6的位置以及G蛋白α亞基與受體核心之間的相互作用的差異,這些結果有助於μOR的Gi蛋白偶聯特異性的結構特徵;澳大利亞莫納什大學眾多研究組合作發表題為「Structure
  • G蛋白偶聯受體:生命科學和藥物研發的「寶藏」
    隨後新的GPCR結構陸續被解析;2011年,首個GPCR和下遊效應蛋白複合物的高解析度晶體結構——人β2腎上腺素受體與Gs異源三聚體複合物的高解析度結構獲得解析,首次揭示了GPCR激活下遊Gs蛋白的分子機制,是GPCR研究領域的裡程碑;2015年,中科院上海藥物所徐華強研究員領銜的團隊解析了首個視紫紅質與視覺組遏蛋白(arrestin)完整複合物的晶體結構,破解了GPCR與其下遊另一個關鍵信號蛋白—
  • 玩具3C認證新舊規則差異解讀
    玩具3C認證 新舊規則的差異──童車等玩具關健原輔材料控制更加嚴格關鍵原/輔材料分為a、b類,對質量安全影響較大是a類;對質量安全影響不大是b類,如童車關健原輔材料控制的具體內容如下:  兒童自行車:車把、前叉及車架的材質和用材的主要尺寸(管材的外徑、壁厚)(a類),制動裝置的材質及主要尺寸(鉗型閘的閘腿寬度和厚度、抱閘的直徑)(a類),平衡輪支架結構和材質(a類);  兒童三輪車:車把、前叉及車架的材質和用材的主要尺寸(管材的外徑、壁厚
  • 研究揭示SHL蛋白對抑制和活性組蛋白修飾的識別機制
    心植物分子遺傳國家重點實驗室杜嘉木研究組和威斯康辛大學麥迪遜分校鍾雪花研究組合作完成的題為Dual recognition of H3K4me3 and H3K27me3 by a plant histone reader SHL 的研究論文,該研究綜合利用結構生物學、生物化學、植物分子遺傳學和基因組學等手段聯合揭示了植物特有的組蛋白識別蛋白