2020年3月21日訊/
生物谷BIOON/---G蛋白偶聯受體（GPCR）在細胞信號轉導中起重要作用，並作為多種疾病的重要治療靶標。與細胞外激動劑結合後，GPCR通過招募不同的G蛋白（Gs、Gi和Gq等）刺激各種信號通路以介導多種生理功能。GPCR和特定G蛋白之間的選擇性偶聯對於這類受體的生物學作用至關重要。
但是，確定單個GPCR如何識別不同G蛋白亞型的分子細節仍然難以捉摸，因此限制了對GPCR信號轉導機制的理解。
在一項新的研究中，來自中國科學院上海藥物研究所、復旦大學和上海科技大學等研究機構的研究人員利用低溫電鏡（cryo-EM）技術解析出人胰高血糖素受體（GCGR）與它的同源激動劑和不同類型的G蛋白（Gs或Gi）結合在一起時的三維結構。相關研究結果發表在2020年3月20日的Science期刊上，論文標題為「Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor」。
圖片來自CC0 Public Domain。
這些結構首次提供了GPCR與不同G蛋白亞型之間相互作用模式的詳細分子圖，並且出乎意料地揭示了許多調控G蛋白特異性的分子特徵，從而極大地加深了對GPCR信號轉導機制的理解。
GCGR是B類GPCR家族的成員，通過觸發肝臟中葡萄糖的釋放而對葡萄糖穩態至關重要，這使得成為2型
糖尿病和肥胖的潛在藥物靶標。
儘管GCGR通常通過Gs信號發揮它的生理作用，但是它也可以與其他G蛋白（比如Gi和Gq）偶聯，從而導致多種細胞反應。在2017年和2018年，中國科學院上海藥物研究所的科學家們已解析出全長GCGR與一種負變構調節劑或部分肽激動劑結合在一起時的晶體結構，從而為B類GPCR的信號識別和調節提供了新的見解。
在這項新的研究中，這些研究人員通過解析出GCGR與兩種具有相反生物活性的轉導蛋白結合在一起時的複雜結構而取得了進一步的進展。這項研究提供了對多效GPCR-G蛋白偶聯和G蛋白特異性的寶貴見解。值得注意的是，它揭示了GCGR的第六個跨膜螺旋（螺旋VI）在兩種G蛋白結合的GCGR結構中採用了相似的向外移位，從而形成了一個共同的結合腔來容納Gs和Gi。這與基於先前確定的GPCR-G蛋白複合物結構提出的假設---螺旋VI的位置差異是Gs和Gi偶聯特異性的主要區分因素---相反。
在這些GCGR-G蛋白複合物結構中觀察到的這個共同的G蛋白結合口袋與GCGR的信號多效性是一致的，並且在激活各種信號通路中具有最大的效率。儘管GCGR通過這個共同的口袋與兩個G蛋白偶聯，但是它通過不同的相互作用模式來做到這一點，這解釋了G蛋白的特異性。測量到的GCGR和Gs之間的相互作用界面比GCGR與Gi之間的大得多，從而導致Gs與這種受體的結合親和力更高。這為GCGR與Gs的優先偶聯提供了結構基礎。
基於GCGR-Gs和GCGR-Gi複合物的結構，這些研究人員利用諸如誘變、G蛋白活化和細胞信號轉導等技術進行了廣泛的功能研究，以探究GCGR-G蛋白結合界面中的關鍵殘基在Gs和Gi激活中的作用。
這些結果表明GCGR中細胞內環和殘基側鏈的構象差異足以指導G蛋白選擇性。GCGR的第二個細胞內環（ICL2）和螺旋VII/VIII接頭促成的相互作用在Gs偶聯中起關鍵作用，而GCGR的其他兩個細胞內環ICL1和ICL3以及它的疏水性細胞內結合腔對於Gi識別更為重要。
這些發現擴展了有關GPCR激活、多效性偶聯和G蛋白特異性的知識。它們還為藥物發現提供了新的機會：設計有偏向的配體來選擇性阻斷一種特定的信號途徑，從而減少了副作用。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Anna Qiao et al. Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz5346.