科學網—發現B型G蛋白偶聯受體激活新機制

2020-11-27 科學網
中科院上海藥物所
發現B型G蛋白偶聯受體激活新機制

 

本報訊（記者黃辛）中科院上海藥物所徐華強課題組與王明偉課題組合作，發現了B型G蛋白偶聯受體（GPCR）新的激活機制。相關成果日前在線發表於《生物化學雜誌》。

B型分泌素GPCR家族由15種肽類激素受體組成，包括胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、胰高血糖素樣肽受體和甲狀旁腺激素受體等，在體內激素平衡調節中發揮關鍵作用，是治療骨類疾病、代謝性疾病和神經系統疾病的重要藥物作用靶標。目前對該家族受體的激活機制及構象變化知之甚少，基於其下遊信號通路的藥物開發舉步維艱。

研究人員以胰高血糖素受體為研究對象，提出了其激活的分子機制，即受體第六跨膜區被保守極性口袋和疏水區域限制在非活性構象，破壞這兩個關鍵結構域會使第六跨膜區的構象發生改變從而產生自我激活效應。研究人員還發現，該保守極性口袋的重組也會導致其他B型GPCR（如血管活性腸肽受體I、促腎上腺皮質激素釋放因子受體I、甲狀旁腺激素受體I和垂體腺苷酸環化酶激活多肽受體I等）的自我激活，說明重組該保守極性口袋為B型GPCR的共有激活機制。

專家表示，該項研究成果解釋了人們20年前觀察到的現象，即甲狀旁腺激素受體中的雙位點突變為何會引起受體發生自我激活而導致先天性軟骨發育異常症。

《中國科學報》 (2017-04-11 第4版 綜合)

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    科學網2月3日上海訊（記者 黃辛）上海科技大學iHuman研究所在人體細胞信號轉導研究領域又獲重大突破。
  • 「G蛋白偶聯受體」概念或有波瀾
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  • 香港中文大學(深圳)科學家發現G蛋白偶聯受體的工作機制
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  • 文獻閱讀筆記001-G蛋白偶聯受體藥物進展
    這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個跨膜螺旋的胞內環上都有G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）的結合位點。人們預測人類基因組中有約800個基因（約佔整個基因組中編碼蛋白質的部分的4%）會編碼G蛋白偶聯受體超家族的成員蛋白，是人類中最龐大的膜蛋白家族，也是很多藥物的重要靶點。
  • 多篇文章解讀近年來G蛋白偶聯受體領域研究進展
    G蛋白偶聯受體（GPCR）是位於細胞膜內的蛋白，將信號傳遞到細胞中以便調節人體生理學的重要方面。GPCR接收到的信號包括激活細胞中的這些蛋白而能夠產生視力的光線，調節情緒的神經遞質等化學物，觸發疼痛的信號等。將近一半的臨床使用的藥物通過靶向不同種類的GPCR發揮作用。
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    美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布賴恩·科比爾卡因在G蛋白偶聯受體（GPCR）方面的研究分享了這一獎項。 諾貝爾獎評選委員會在當天的一份新聞稿中宣布，人類的身體是一個精妙調和的系統，幾十億細胞在其間相互作用。每一個細胞都具有微小的受體，使其可以感知周圍的環境，從而適應全新的情況。
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  • G蛋白偶聯受體:生命科學和藥物研發的「寶藏」
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    2012年因"G蛋白偶聯受體研究"和另一位美國科學家Robert J. Lefkowitz獲得2012年諾貝爾化學獎。如果把它通過激素激活，可以看到就會有一個GPCR-G蛋白的一個循環情況。在激活情況之下，這個GTP就會釋放，然後會出現，然後就會激發並且調節其他的細胞蛋白活動。腺苷酸環化酶所發揮的作用會調節細胞內部的活動。它其實是最大的神經膠質受體群，大概30%—40%的藥物都是針對G蛋白偶聯受體所開發的藥物。
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    近日，澳大利亞莫納什大學等科研機構的科研人員在Cell上發表了題為「Discovery of Human Signaling Systems: Pairing Peptides to G Protein-Coupled Receptors」的文章，發現了多肽與G蛋白偶聯受體配對的信號系統。