科學網—新發現助新一代G蛋白偶聯受體藥物設計

2020-11-27 科學網

 

本報訊（記者黃辛）上海科技大學iHuman研究所近日在人體細胞信號轉導研究領域獲重大突破。該團隊率先解析了與肥胖、精神類疾病密切相關的靶點——五羥色胺2C受體的三維精細結構，並揭示了人體細胞信號轉導中的「重要成員」——G蛋白偶聯受體（GPCR）家族多重藥理學的分子機制。該成果近日在線發表於《細胞》期刊。

人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯受體，其功能相當於細胞的「信號兵」。這些「信號兵」負責細胞間的信息交流，進而廣泛參與人體生理或病理狀態的調節，其失調將導致疾病發生。因此，GPCR是藥物研發領域的「寵兒」。

作為GPCR家族的一分子，五羥色胺2C受體負責調控人體情緒、食慾、睡眠等重要生理和心理狀態。同時，五羥色胺2C受體也是抑鬱症、精神分裂症及其他精神類疾病的潛在藥物靶標。然而，由於五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導致藥物無法準確識別其作用靶標。

該團隊嘗試了200多個克隆構建、多種蛋白質表達系統及純化條件、結晶優化等，最終同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態的受體結構。通過獲得五羥色胺2C受體與兩種不同藥物分子相結合的精細三維結構，研究者首次在一種GPCR上分別揭示激動劑具有多重藥理特性以及拮抗劑獲得高選擇性的分子機制。

「在人體中有800多個G蛋白偶聯受體，但至今只有近50個GPCR的新結構獲得解析。在此之前，只有兩個五羥色胺受體結構得到解析，並且均是激動態的。」論文第一作者彭瑤說，「在同一天獲得激動和拮抗兩種不同狀態的受體結構，有一種夢想成真的感覺。」

iHuman創始所長、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯表示，這項研究成果將為新一代G蛋白偶聯受體藥物設計描繪出更加清晰的路線圖。

《中國科學報》 (2018-02-05 第1版 要聞)

相關焦點

  • 上海科技大學揭示G蛋白偶聯受體多重藥理學分子機制—新聞—科學網
    該所研究團隊率先解析了與肥胖、精神類疾病密切相關的靶點——五羥色胺2C受體的三維精細結構，並以此為線索，揭示了人體細胞信號轉導中的「重要成員」——G蛋白偶聯受體（GPCR）家族多重藥理學的分子機制。2月2日，這項研究成果在線發表於《細胞》期刊。 人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯受體，其功能相當於細胞的「信號兵」。
  • 科學網—發現B型G蛋白偶聯受體激活新機制
    中科院上海藥物所
  • 首次發現G蛋白偶聯受體分子識別機制
    原標題：中科院上海藥物所 首次發現G蛋白偶聯受體分子識別機制 　　中科院上海藥物研究所蔣華良課題組和王明偉課題組與美國、荷蘭、丹麥等國科學家合作，提出了G蛋白偶聯受體（GPCR）胞外段與跨膜區的動態變化模式，發現了該受體存在「開放」和「關閉」兩種分子構象，從而為其本身以及其他B型G蛋白偶聯受體的全長結構解析、功能研究和藥物發現奠定了基礎
  • 「G蛋白偶聯受體」概念或有波瀾
    在11日舉行的2013年皇后鎮分子生物學(上海)會議上，中美科學家聯手成功解析了世界上首個B型G蛋白偶聯受體，這有望為2型糖尿病等多種代謝疾病帶來更多的新藥物。早在去年10月份2012年諾貝爾化學獎聚焦G蛋白偶聯受體時，相關概念股就曾掀起過一波炒作，如復旦復華、四環生物、香雪製藥及華北製藥等概念股都曾出現過大幅拉升的情景。
  • 研究綜述G蛋白偶聯受體表達和功能改變新發現
    杜昌升博士的主要研究方向為G蛋白偶聯受體（GPCR）在T細胞分化調控和自身免疫疾病，神經退行性疾病致病中的作用及機制。謝欣博士的主要研究方向為G蛋白偶聯受體（GPCR）信號通路與重大疾病相關性研究及新藥發現以及小分子化合物調控幹細胞命運的研究及新藥發現。
  • G蛋白偶聯受體信號轉導的多樣性及藥物發展
    報告題目：G蛋白偶聯受體信號轉導的多樣性及藥物發展 報告人：孫金鵬（北京大學教授 山東大學教授） 時間：2020年11月11日 下午3：30 地點：吉林大學生命科學樓408會議室 主辦單位：吉林大學生命科學學院 個人簡介 孫金鵬教授，博士生導師
  • 上海藥物所發現B型G蛋白偶聯受體激活新機制—新聞—科學網
    本報訊（記者黃辛）中科院上海藥物所徐華強課題組與王明偉課題組合作，發現了B型G蛋白偶聯受體（GPCR）新的激活機制。
  • G蛋白偶聯受體:生命科學和藥物研發的「寶藏」
    配體必須與其特異的受體結合才能行使正常功能，而G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupled receptor, GPCR）正是人體內最大的細胞膜表面受體家族。強光使人閉眼、花香使人愉悅、黑暗使人心跳加速……在人體的深處，細胞的表面，正是這些GPCR發揮著「傳感器」的作用。正因為這些「聰明的GPCR」的存在，人們才能感知如此「繽紛多彩」的世界。
  • 他們破解了G蛋白偶聯受體之謎
    美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布賴恩·科比爾卡因在G蛋白偶聯受體（GPCR）方面的研究分享了這一獎項。 諾貝爾獎評選委員會在當天的一份新聞稿中宣布，人類的身體是一個精妙調和的系統，幾十億細胞在其間相互作用。每一個細胞都具有微小的受體，使其可以感知周圍的環境，從而適應全新的情況。
  • 上海藥物所等G蛋白偶聯受體信號轉導研究取得新突破
    中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強領銜的交叉團隊，聯合攻關，利用冷凍電鏡技術成功解析視紫紅質（Rhodopsin）與抑制型G蛋白（Gi）複合物的近原子解析度結構，攻克了細胞信號轉導領域的重大科學難題。該項突破性成果於北京時間6月14日以長文形式在線發表在國際學術期刊《自然》（Nature）上。
  • 發現G蛋白偶聯受體信號轉導調控新機制
    G蛋白偶聯受體（GPCR）參與了機體內多種生理過程的調節，是目前治療多種人類疾病包括代謝性疾病的藥物靶點。
  • 贏迪文獻分享 | 以G蛋白偶聯受體為靶點的多肽藥物研發
    G蛋白偶聯受體（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs
  • 他們破解了G蛋白偶聯受體之謎[圖]
    美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布賴恩·科比爾卡因在G蛋白偶聯受體（GPCR）方面的研究分享了這一獎項。　　諾貝爾獎評選委員會在當天的一份新聞稿中宣布，人類的身體是一個精妙調和的系統，幾十億細胞在其間相互作用。每一個細胞都具有微小的受體，使其可以感知周圍的環境，從而適應全新的情況。
  • 文獻閱讀筆記001-G蛋白偶聯受體藥物進展
    這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個跨膜螺旋的胞內環上都有G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）的結合位點。人們預測人類基因組中有約800個基因（約佔整個基因組中編碼蛋白質的部分的4%）會編碼G蛋白偶聯受體超家族的成員蛋白，是人類中最龐大的膜蛋白家族，也是很多藥物的重要靶點。
  • 多篇文章解讀近年來G蛋白偶聯受體領域研究進展
    如今，來自丹麥哥本哈根大學和英國劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員試著定量確定就藥物靶向的基因而言，人基因組中的這些差異意味著什麼。在一項新的研究中，這些研究人員研究了人細胞中的某些受體，即G蛋白偶聯受體（GPCR）。這些蛋白受體是最大的一類上市的現代藥物的主要靶標。
  • Nat Commun:特殊G蛋白偶聯受體有望作為開發新型癌症藥物的關鍵靶點
    2019年2月17日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院的研究人員通過研究揭示了癌症突變影響細胞膜表面特定類型受體的分子機制，相關研究或為開發治療特定類型癌症的個體化藥物療法提供新的思路，比如直腸癌和肺癌等。
  • 研究獲得生理環境下G蛋白偶聯受體三維結構
    CXCR1蛋白是一種A類視紫紅質樣G蛋白偶聯受體，它能夠與炎症信號白介素8結合，並通過細胞內的G蛋白觸發一系列級聯事件，動員免疫細胞。研究人員通過核磁共振NMR技術，在液晶性磷脂雙層膜中繪製了生理條件下CXCR1蛋白的原子排列。 G蛋白偶聯受體是細胞響應外界信號的關鍵，也是藥物研發的重要靶點。
  • 香港中文大學(深圳)科學家發現G蛋白偶聯受體的工作機制
    責編 | 兮G 蛋白偶聯受體(GPCRs)是最大的一類膜蛋白家族受體，通過偶聯下遊異源三聚體G蛋白將信號從胞外傳遞至胞內。GPCR是人類基因組編碼最大的膜蛋白超家族，也是最大的藥物靶點。研究發現，G蛋白α亞基 C-末端與受體的結合對於區分初級和次級Gi/o偶聯起到關鍵作用；此外，研究還發現受體第二個胞內環上的一個保守疏水殘基對初級Gi/o-偶聯並不是至關重要的； 然而，它可能對於次級Gi/o偶聯非常重要。
  • G蛋白偶聯受體:感覺的一把鎖
    沒有G蛋白偶聯受體，我們就看不見、聽不到、聞不著，甚至無法感受到幸福。每個人的身體就是一個數十億細胞相互作用的精確校準系統，每個細胞都含有微小的受體，可讓細胞感知周圍環境以適應新狀態。比如當我們感到驚慌失措的時候，神經信號和激素會使人的整個身體進入警戒狀態，腎上腺素向血管中釋放激素，很快全身的細胞都感覺到有事情要發生了，而它們感受激素的最重要方式，就是通過G蛋白偶聯受體。這種受體是位於細胞表面或細胞內的特殊蛋白質，能夠和特定的激素結合，並引發細胞響應。
  • G蛋白偶聯受體激活模式的新見解
    G蛋白偶聯受體(GPCR)是最大的細胞表面受體家族，參與幾乎所有生命活動。