上海科學家再次完成高難度蛋白質結構解析 調控血糖的"大門"這樣打開

2020-12-01 東方網

原標題：上海科學家再次完成高難度蛋白質結構 解析調控血糖的「大門」這樣打開

全長GCGR結構示意圖：左為全長GCGR蛋白與小分子變構調節劑NNC0640以及拮抗性抗體mAb1結合的複合物晶體結構；右為全長GCGR蛋白與多肽配體NNC1702結合的複合物晶體結構。(中科院上海藥物所供圖)

　　在細胞世界中，血糖怎樣被釋放到血液中，使血糖濃度升高？最近，上海科學家利用X射線蛋白晶體衍射技術，觀察到了掌管血糖釋放的蛋白質機器——胰高血糖素受體(GCGR)被啟動的那一瞬間的景象。今天凌晨，英國《自然》雜誌發表了這項研究成果。

　　2型糖尿病是當今世界上最主要的慢性代謝性疾病之一，在中國，血糖異常的人超過一億。人體內的血糖究竟是如何調節的？GCGR是其中關鍵的一員——它可以啟動機體提高血糖的程序。中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗、趙強聯合相關科研團隊，成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結合的複合物晶體結構。

　　「這次我們解析的結構，非常接近於GCGR在體內被啟動的真實情況。」吳蓓麗在接受記者採訪時說，GCGR是一個龐大的B型G蛋白偶聯受體，一部分「身體」在細胞膜上，如針腳般七次跨越細胞膜；另外一部分在細胞外。由於結構龐大，這類蛋白質的結晶非常困難，所以要清楚看到它的結構難度非常高。去年，吳蓓麗和趙強課題組用一種小分子和一種抗體蛋白，穩定住GCGR，看到了它平靜時的模樣。而這次，他們則挑戰更高難度，窺探它被胰高血糖素激活起來的樣子。

　　彈簧棒狀一樣的胰高血糖素是怎樣啟動這個龐然大物的呢？科學家在結構解析後推測出了令人吃驚的啟動方式：胰高血糖素會將自己的一頭先伸進GCGR細胞外的那部分，緊接著GCGR就開始挪動整個龐大的身軀———連接細胞內外兩部分的連接肽開始像擰毛巾一樣，從扁平變成捲曲，再帶動整個GCGR去將胰高血糖素抱個滿懷。就這樣，GCGR改變了整個構象，從平靜狀態進入激活狀態，開啟一系列信號分子，最終讓機體釋放糖原，提升血液中的糖濃度。

　　吳蓓麗說，GCGR是治療2型糖尿病藥物的重要靶點，以前由於不清楚它的結構，使人們對它如何識別信號、轉導信息的機制難以清晰了解，以致目前還沒有以它為靶點的藥物問世。而這個研究則邁出了關鍵一步。他們剛獲得GCGR高達3埃的精細結構，就立刻將它交給研究藥物設計、藥物化學、藥物機理等方向的同事，開始遴選新藥「苗子」。

　　此外，他們還運用各種手段，探索GCGR在一系列不同功能狀態下構象的動態變化，使人們對GCGR的了解不斷深入。

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