蛋白質作為生命活動的承載體及功能執行者，科學家們對其「真面目」始終保持好奇。在X射線衍射、核磁共振及近年來大火的冷凍電鏡等技術的不斷進步之下，蛋白質結構解析也日益成為科學界的「寵兒」。
最近，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員和趙強研究員在蛋白質結構解析方面再次斬獲成果：首次測定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor, GCGR）全長蛋白與多肽配體複合物的三維結構，揭示了胰高血糖素受體對細胞信號分子的特異性識別及其活化調控機制。相關論文於北京時間1月4日凌晨發表在國際頂級學術期刊《自然》（Nature）。
吳蓓麗在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）採訪時表示，「我們解析的蛋白是B型G蛋白偶聯受體（GPCR），這種蛋白比較大，結構解析相對來說比較難，這項工作也是對去年5月份成果的深入推進。」此前的2017年5月，吳蓓麗課題組同樣在《自然》發文，報導了首個全長B型G蛋白偶聯受體晶體結構。
值得注意的是，這是吳蓓麗課題組近年來在《自然》、《科學》（Science）這樣的頂級學術期刊上主導發表的第六篇論文。吳蓓麗於2006年獲清華大學生物物理專業博士學位，2007年至2011年在美國Scripps研究所進行博士後工作。2011年回國加入中國科學院上海藥物研究所，並於同年入選中國科學院「百人計劃」。現任中科院上海藥物研究所研究員、課題組長。
2011年回國以來，吳蓓麗長期從事G蛋白偶聯受體結構生物學的研究工作。曾解析了愛滋病病毒（HIV）共受體CXCR4和CCR5的結構，同時開展基於CCR5結構的藥物研發，目前已獲得藥效顯著優於上市藥物的候選藥物。此外，還解析了抗血栓藥物靶標P2Y1R和P2Y12R的結構，首次發現位於受體分子外表面的全新配體結合位點。
中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員高度模擬受體蛋白功能狀態G蛋白偶聯受體是人體內最大的膜受體蛋白家族，在細胞信號轉導中發揮重要作用。這一蛋白家族與人體疾病關係密切，目前有40%以上的上市藥物以該類受體蛋白為靶點。
根據其相似性，G蛋白偶聯受體可分為A、B、C和F等四種類型。其中，B型G蛋白偶聯受體包括胰高血糖素等多種重要的受體蛋白，識別並結合多肽類激素，對於維持體內激素平衡至關重要。
吳蓓麗對澎湃新聞表示，「胰高血糖素受體蛋白是治療2型糖尿病藥物的一個重要靶點，在人體內參與調解血糖平衡，在人體處於飢餓狀態下，這個受體蛋白可以提高人體血液內的血糖濃度。」然而，其結構信息的缺失嚴重製約了對該受體信號識別和轉導機制的認識，這也直接導致了目前尚無靶向胰高血糖素受體的藥物上市。
實際上，去年5月份在《自然》刊發論文同樣是解析了胰高血糖素受體蛋白的結構。不同之處在於，因前後兩次結合的配體不同，受體蛋白活化狀態產生了變化。
「之前我們解析的是胰高血糖素受體蛋白同時與一種抗體和一種小分子配體結合的複合物結構，這裡面的抗體和小分子配體都是受體蛋白的抑制劑，所以整個受體蛋白是處於非激活狀態的，也就意味著沒有活性沒有功能。」
吳蓓麗解釋，「G蛋白偶聯受體發揮它的功能，主要是要識別人體內不同的細胞信號分子，並與之相互結合。」為探究這一生物學功能狀態下的受體構象，課題組解析了和此前不一樣的複合物晶體結構，這一複合物除了胰高血糖素受體蛋白，還包括了一種多肽類配體NNC1702。
「B型G蛋白偶聯受體識別的信號分子就是多肽，而且我們結構裡的多肽配體實際上就是它要識別的天然信號分子的一個高度類似物。所以這個結構就能比較直接地告訴我們，這個受體蛋白是如何識別細胞信號的。」吳蓓麗對此評價，「這確實是我們取得的一次比較重要的進展。」
從未被發現的「連接肽作用」獲得高質量的複合物蛋白之後，吳蓓麗課題組藉助X射線晶體衍射技術，獲得了解析度為 3.0 Å的高精度全長蛋白結構。
一般來說，B型G蛋白偶聯受體包含胞外結構域（ECD）和跨膜結構域（TMD），兩者共同參與識別細胞信號。研究團隊在以往的研究中曾發現，胰高血糖素受體中連接胞外結構域和跨膜結構域的肽段，通過與受體蛋白其他區域的相互作用在受體活化調控中扮演關鍵角色。
在此番研究中，吳蓓麗及其同事分析了胰高血糖素受體與多肽配體NNC1702結合的複合物結構，並與以往解析的全長胰高血糖素受體結構進行比較。吳蓓麗提到，「我們這次的工作集中在，這個蛋白受體如何識別細胞信號？怎麼通過受體自身的構象變化對這個信號進行調控？」
研究人員發現，上面提到扮演關鍵角色的連接肽段在受體結合多肽配體時發生了顯著的構象變化。其蛋白質二級結構由β摺疊轉變為α螺旋，並伴隨結構的遷移，使胰高血糖素受體的胞外結構域和跨膜結構域之間的相對取向發生了巨大變化，從而促進胰高血糖素受體與多肽配體NNC1702的緊密結合，導致胰高血糖素受體激活。
此外，該連接肽通過與多肽配體中段區域的相互作用對受體跨膜結構域的構象進行精細調節，進而調控受體活化。
全長GCGR結構示意圖：GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點。左圖為全長GCGR蛋白與小分子變構調節劑NNC0640以及拮抗性抗體mAb1結合的複合物晶體結構；右圖為全長GCGR蛋白與多肽配體NNC1702結合的複合物晶體結構。兩個結構以飄帶圖和表面圖表示，GCGR的跨膜結構域為藍色，胞外結構域為橙色，連接肽為綠色，第一個胞外環區為紫紅色，NNC1702為紅色（右圖），NNC0640為黃色（左圖），抗體mAb1為藍綠色（左圖）。細胞膜以灰色區域表示。趙強表示，「雖然只含12個胺基酸，但這個連接肽卻發揮著如此重要的作用，這在過去的G蛋白偶聯受體結構研究中從未被發現過，使我們對B型G蛋白偶聯受體的信號調控機制有了更為深入的認識」。
基於胰高血糖素受體與NNC1702結合的複合物結構，該團隊還運用受體配體競爭結合、計算機模擬和雙電子共振等多種技術手段開展了一系列功能性研究，闡明了胰高血糖素受體在不同功能狀態下構象的動態變化，並對受體活化的調控機制進行了深入的探究。
已開展藥物研發信號轉導及調控機制解決後，終極目標在於2型糖尿病的新藥研發。實際上，蛋白質結構解析正是藥物研發的關鍵一步。
吳蓓麗課題組此番獲得的進展對藥物研發究竟意味著什麼？「我們針對這個胰高血糖素受體蛋白進行藥物研發的話，就是要找到這個受體蛋白的抑制劑，把受體功能抑制住，降低血糖濃度，這樣就可以治療2型糖尿病了。」
吳蓓麗表示，「這次複合物結構裡的配體分子和天然的多肽信號分子是高度相似的，根據我們解析的這個結構就知道這個信號分子是怎樣和受體蛋白相互作用，設計的藥物要在人體內發揮作用，最直接的是能抑制這個受體蛋白和信號分子間的相互作用，那也就可以抑制這個受體的功能了。」
值得一提的是，論文中提到，此前已有研究人員解析了三種B型G蛋白偶聯受體和多肽配體複合物的結構，但受限於解析度不高，多肽配體和B型G蛋白偶聯受體結合的特殊分子間相互作用依然很模糊。
吳蓓麗稱，「精度低的話就會嚴重影響藥物設計的可靠性，會為藥物研髮帶來很多困難。精度一旦提上去以後就可以為藥物設計提供精度比較高的模板，用這個模板來有針對性地設計化合物。」
據了解，中科院上海藥物研究所目前已組織團隊聯合攻關，開展2型糖尿病新藥的研發工作。
此外，針對胰高血糖素受體完整的信號調控機制尚未被明確闡明的現狀，吳蓓麗表示，「目前我們的研究主要集中在胞外結構域和連接肽部分的構象變化，然而這個區域的構象變化是如何傳導到細胞內的？也就是說整個構象的聯動過程目前還不清楚。受體蛋白也不可能分區域割裂開來，它是一個整體，構象調控一環扣一環，還是要放在一個整體來研究，未來會在信號轉導機制方面進一步深入。」
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