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G蛋白偶聯受體（GPCR）在細胞信號轉導中發揮重要作用，與人類疾病密切相關，是最大的藥物靶標蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。GPCR發揮的生理功能在很大程度上由其所激活的細胞內效應蛋白（G蛋白等）決定。根據其介導的下遊信號通路，G蛋白可分為Gs、Gi、Go和Gq等類型，其中，Gs 和Gi被GPCR活化後，分別激活和抑制腺苷酸環化酶，產生相反的生物學效應。研究表明，不同GPCR可選擇性激活一種或多種G蛋白，但一種GPCR如何識別不同類型的G蛋白一直未被清晰闡明，制約了對於G蛋白選擇調控機制的深入理解。
2017年5月17日，中科院上海藥物研究所吳蓓麗、王明偉和蔣華良領銜的科研團隊在Nature上發表文章Structure of the Full-Length Glucagon Class B G-protein-coupled Receptor,成功解析「B類」GPCR——人源胰高血糖素受體（GCGR）全長蛋白的三維結構，揭示了該受體蛋白不同結構域對其活化的調控機制；
2018年1月4日，吳蓓麗與趙強合作在Nature上發表了題為Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue的研究論文，首次測定了胰高血糖素受體GCGR全長蛋白與多肽配體複合物的三維結構，揭示了該受體對細胞信號分子的特異性識別及其活化調控機制。該研究為靶向GCGR的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構模版，將在很大程度上促進治療2型糖尿病的新藥的研發。這些研究極大地促進了對B類GPCR信號識別和調控機制的認識。
2020年3月20日，吳蓓麗研究組、趙強研究組與中國科學院生物物理研究所孫飛研究組和澳大利亞莫納什大學Denise Wootten研究組合作在Science上發表文章「Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor」，在GPCR結構與功能研究領域取得又一突破性進展：解析了人源胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR）分別與激活型G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）結合的複合物三維結構，這是首次測定一種GPCR與不同類型G蛋白結合的複合物結構，闡明了受體與不同G蛋白的精細結合模式，並揭示了GPCR對G蛋白的選擇性機制，為深入認識GPCR的細胞信號轉導機理提供了重要的依據。
基於以往的GPCR結構研究，人們普遍認為GPCR通過調節第六跨膜螺旋（TM6）向外遷移的幅度改變其G蛋白結合口袋的大小，實現與不同類型G蛋白的結合。與這一傳統認知不同，GCGR-Gs和GCGR-Gi複合物結構顯示，GCGR以一個相似的G蛋白結合口袋與這兩種功能相反的G蛋白結合。與已經解析的A類GPCR與G蛋白的複合物結構相比，GCGR的G蛋白結合口袋開口更大，不僅可以滿足體積較大的Gs蛋白的結合，而且能夠容納體積較小的Gi蛋白，這種利用相似結合口袋識別不同G蛋白的分子機制可大大提高GPCR激活多條下遊信號通路的效率。這一發現極大地深化了人們對GPCR信號轉導機制的認識。
雖然與Gs和Gi結合時，GCGR形成的G蛋白結合口袋大小相似，但其與兩種G蛋白的相互作用模式差異巨大。GCGR與Gs相互作用界面的面積是其與Gi作用界面的兩倍，使得該受體與Gs的親合力高於Gi，這為GCGR主要通過Gs進行信號轉導提供了結構基礎。此外，研究發現，在這兩個複合物結構中，受體分子胞內側環區（Intracellular loop，ICL）存在較大的構象差異，三個胞內環（ICL1-3）在與不同G蛋白結合時發揮著不同的作用。其中，第二胞內環（ICL2）的構象差異最為顯著，該區域與Gs緊密結合；而受體與Gi結合時，ICL2向受體一側偏移，僅與Gi形成微弱的相互作用。
圖註：胰高血糖素受體GCGR的三維結構示意圖。GCGR參與調節人體內血糖穩態，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點。圖中左上角GCGR的三維結構以藍色飄帶圖顯示，GCGR的天然配體胰高血糖素以紅色飄帶顯示；圖下方為與GCGR結合的兩種G蛋白，以表面圖顯示，其中，Gs蛋白的三個亞基分別用橙色、灰色和藍色顯示，Gi蛋白的三個亞基分別用紅色、灰色和藍色顯示。（圖片由中科院上海藥物所吳蓓麗研究組提供）
該團隊綜合利用胺基酸突變、G蛋白激活和細胞信號轉導等研究手段，針對GCGR與G蛋白作用界面上的數十個關鍵胺基酸進行檢測，研究它們對Gs和Gi活化的影響。實驗結果表明，GCGR的ICL2和第七跨膜螺旋與第八螺旋之間的連接區域對於識別Gs蛋白發揮關鍵作用，而受體的另外兩個胞內環（ICL1和ICL3）和G蛋白結合口袋內的疏水胺基酸則對於結合Gi蛋白至關重要。這是首次在一種GPCR分子中明確不同類型G蛋白的識別關鍵區域，對於深入研究G蛋白的選擇性調控機制意義重大。此外，這些發現為偏向性配體藥物的設計提供了重要依據：通過選擇性抑制其中一種效應蛋白的活化，有效降低藥物副作用，將推動抗2型糖尿病藥物的研發。
據悉，研究論文的第一作者是中國科學院上海藥物研究所喬安娜博士和韓碩博士、中國科學院生物物理研究所研究生李新美、復旦大學藥學院研究生李志鑫和澳大利亞莫納什大學趙佩珅博士，該項目的主要合作者還包括莫納什大學Patrick M. Sexton教授、上海藥物研究所王明偉研究員、楊德華研究員以及丹麥諾和諾德公司Steffen Reedtz-Runge博士等。