超180個糖尿病藥物在研,口服型胰島素將是大贏家?

2020-12-01 生物谷

我國有超過1億人患有

糖尿病

，該病是僅次於癌症的第二大慢性疾病。治療

糖尿病

最常見用的藥物就是胰島素及其類似物，但單純的胰島素治療已不能符合患者的需求了。隨著製藥技術的發展和人們對

糖尿病

患病機制了解的深入，新型

糖尿病

藥物越來越受重視。據統計，目前全球共有超過180個處於臨床研究階段的糖尿病藥物，而其中哪些是最具市場潛力的呢？接下來，新康界將為您一一盤點……



口服型糖尿病藥物


索馬魯肽（Semaglutide）是諾和諾德正處於III期臨床研究的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。諾和諾德的諾和力（Victoza）和

禮來

的Trulicity都是目前國際上最暢銷的糖尿病藥物（見未來5年最暢銷的糖尿病藥物Top10），也都屬於GLP-1受體激動劑。那麼，諾和諾德的索馬魯肽有什麼值得說道的地方呢？那就是除了傳統注射型的藥劑外，諾和諾德也正在研發口服型的索馬魯肽—OG217SC。要知道多肽和蛋白類的藥物是不能口服的：一方面他們會被腸道內的蛋白酶分解而失效，另一方面多肽大分子也無法通過腸道膜。那麼OG217SC是怎麼實現口服的呢？其應用了Emisphere公司授權的Eligen技術，通過Eligen？ Carrier Concept可以保護多肽不被分解，同時其中含有的賦形劑SNAC可以幫助多肽大分子腸道膜進入血液從而實現吸收。


說到口服，能口服胰島素不是更好嗎，畢竟當下治療糖尿病最常用的藥物還是胰島素，服用胰島素最大的不便顯然是需要注射，這本身已經成為讓許多糖尿病患者頭痛的問題。以色列的Oramed 製藥公司正在讓口服型的胰島素變為現實，他們的ORMD 0801已經做到了II期臨床研究，Oramed成功地找到一種可以裝載胰島素的化合物，能夠幫轉胰島素完好無損地穿過腸壁，並傳輸合適的治療劑量。Oramed透露

載體

的原材料都是已知的化學實體，不需要

FDA

作為新化學實體另行審批。更令廣大中國糖尿病患者感到高興的是，這種口服型的胰島素可以最快地在中國上市：2015年11月Oramed製藥公司已經與合肥生命科技就ORMD 0801在中國的開發和營銷達成了協議；2016年5月ORMD-0801在IIb期臨床研究中成功到達主要終點，可以顯著降低夜間血糖水平，且安全性良好，未觀察到與服用藥物相關的嚴重副作用，看來口服型的胰島素已經離上市不遠了。


反義藥物治療糖尿病


另外一類比較新型的糖尿病藥物就是反義藥物，所謂反義藥物就是靶向於mRNA降低目標蛋白表達的藥物，反義藥物可以是RNA，DNA及它們的類似物。IONIS Pharmaceuticals開發了3種治療2型糖尿病的寡聚RNA型反義藥物：IONIS-GCGRRx、IONIS-GCCRRx、IONIS-PTP1BRx，從名字就可以看出它們分別靶向於GCGR（胰高血糖素受體），GCCR（糖皮質激素受體），PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B），目前這三種藥物都處於II期臨床研究中。在研究中發現IONIS-GCGRRx除了可以將胰高血糖素受體表達水平降低外，還可以提高血液中胰高血糖素樣肽-1（GLP1）的表達，GLP1具有促進胰島素分泌的功能，這就可以起到一石二鳥的功能。糖皮質激素及其受體在糖尿病中也異常活躍，抑制GCCR的表達可以幫助糖尿病人的血糖控制，IONIS-GCCRRx的設計思路是靶向於肝臟及脂肪組織中的GCCR，這樣既可以降低血糖又不會引起副作用，IONIS-GCCRRx目前在II期臨床中遇到了問題：沒有觀察到預測中的果糖胺的表達顯著降低，IONIS Pharmaceuticals正在評估其繼續開發的價值。


蛋白酪氨酸磷酸酶1B對胰島素受體信號通路起到負調控的作用，因此降低PTP-1B的表達就可以增強胰島素降血糖的功能，由於激酶的結構的相似性，很難找到某種小分子可以專一性地抑制PTP-1B，因此反義藥物IONIS-PTP1BRx不失為一種新的嘗試，而在研究中還發現IONIS-PTP1BRx除了具有控制血糖的作用外，還可以降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，也就是說此藥可能還同時具有將血脂的功能，目前IONIS-PTP1BRx正處於II期臨床研究中。


新靶點/多糖尿病藥物


G蛋白偶聯受體40（GPCR40）是治療糖尿病的新靶點，目前還有沒靶向於GPCR40的藥物上市，GPCR40以體內中長鏈自由脂肪素為配體，它們結合後可以促進胰島β細胞Ca2+內流，分泌胰島素，也可促進腸道L和K細胞分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和抑胃肽（GIP），從而抑制餐後血糖升高。GPCR40激動劑通過激活GPCR40受體及上述通路，促進胰島素分泌，降低餐後血糖濃度。目前Akros Pharma公司的JTT-851已經走在了GPCR40激動劑研究的最前端，他們目前正在美國和日本進行大規模的II期臨床研究。


葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑也是治療糖尿病的新藥，通過抑制SGLT2 參與對葡萄糖重吸收來抑制血糖，強生和

阿斯利康

已經走在了前面，他們的藥物卡格列淨和達格列淨已經上市，糖尿病領域的巨頭賽諾菲怎能落後？2015年賽諾菲與lexicon製藥達成協議獲得了Stoagliflozin的開發和商業化權利，從名字可以出這也是一種列淨類藥物，但是與前二者相比它的新穎之處就在於：它可以同時抑制SGLT-1和SGLT-2，雖然研究表明SGLT-2負責大部分的葡萄糖重吸收，但是能同時抑制二者顯然理論上藥效會更好，目前此藥的兩項治療1型糖尿病的III期臨床研究都已經達到主要終點，而2型糖尿病的III期臨床研究也即將啟動，此藥距離上市也不遠了，其治療效果和銷售表現都值得關注。（

生物谷

Bioon.com）

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