《Nature》三篇文章共同解析cGAS結構基礎-神仙傳感器

2020-09-12 前沿普及

三篇文章如下：

1：核小體抑制cGAS的結構機制

DNA傳感器cGAS在微生物感染，細胞應激和癌症之後啟動先天免疫應答。通過雙鏈DNA激活後，胞質cGAS產生2&39;環狀GMP-AMP，並觸發炎症性細胞因子和I型幹擾素（IFN）誘導。cGAS也存在於充滿基因組DNA的細胞核內部，其中染色質與限制其酶促活性有關。


但是其基礎結構還是未知的，通過冷凍電子顯微鏡結構，該結構以3.1Å解析度與核小體結合。cGAS與組蛋白H2A-H2B異二聚體的酸性斑塊和核小體DNA廣泛接觸。結構和互補生化分析還發現cGAS參與反式第二核小體。


機制上講，核小體結合將cGAS鎖定在單體狀態，其中空間位阻抑制了基因組DNA的假激活；突變到cGAS酸性補丁接口是必要的，並且足以消除體外核小體的抑制作用，並釋放活細胞中基因組DNA的cGAS活性。

這是對於解析cGAS與染色質相互作用的結構基礎


2：緊密核束縛和cGAS滅活的分子基礎

環狀GMP-AMP合酶（cGAS）是一種dsDNA傳感器，可催化環狀二核苷酸cGAMP的合成，該介導通過STING-TBK1-IRF3信號軸介導I型幹擾素的誘導。


cGAS由於其胞質定位對自身DNA不具有反應性。但是，最近的研究表明，cGAS大部分位於核內，緊密的核束縛使cGAS處於非活動狀態；


本文顯示：cGAS以納摩爾親和力與核小體結合，並且核小體結合有效地抑制了cGAS的催化活性。同時為了闡明通過核束縛而使cGAS失活的分子基礎，已經確定了通過冷凍EM與人核小體結合的小鼠cGAS的結構。


表明：cGAS經由其第二個DNA結合位點，與組蛋白H2A和H2B形成的帶負電荷的酸性補丁結合。高親和力的核小體結合可阻止dsDNA結合，並使cGAS保持非活性構象，破壞核小體結合的cGAS突變會顯著影響cGAS介導的細胞信號傳導。


3：染色質螯合和自動抑制cGAS的結構基礎

在這裡展示了染色質如何隔離和抑制cGAS。提供了與核小體結合的cGAS催化結構域的3.1Å低溫電子顯微鏡結構，這表明cGAS不與核小體DNA相互作用，而是與組蛋白2A / 2B相互作用，在那裡它被牢固地錨定在「酸性補丁」上。


相互作用掩蓋了cGAS的DNA結合位點B，阻止了活性cGAS二聚體的形成。酸性補丁結合牢固地勝過了激動性DNA，這表明核小體螯合可以有效抑制cGAS，即使在可訪問的DNA附近，例如在活躍轉錄的基因組區域中也是如此。

總而言之，他們的工作表明了染色質如何隔離核cGAS，並提供了防止與核自身DNA發生自反應的機制。


所以這個研究還是相當基礎的cGAS結構解析，因為涉及到炎症發生與免疫相關問題；就這個趨勢來看對於扯上腫瘤也是在所難免的事情，但是怎麼做，是不是有突破性的發現，還有待商榷……


，後續更多內容給你好看……

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