作者：哈爾濱醫科大學附屬第二醫院骨科 劉超
脊髓損傷（SCI）致死率高、預後差，常導致患者終身癱瘓，可引起系統性神經源性免疫抑制症候群（SCI-IDS）。SCI後的免疫抑制會增加機體對病原體感染的易感性，導致患者併發症發生率及病死率增高。近年，國內外SCI的臨床及動物模型研究證實，SCI可導致機體免疫細胞功能受損，免疫因子也發生一定程度的變化，從而引起免疫功能障礙，但具體機制尚不明確。由於免疫系統可由中樞神經系統通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、交感神經系統（SNS）和副交感神經系統（PNS）進行調節，所以中樞神經系統的損傷可引起免疫相關的神經功能受損，進而引起免疫抑制，同時亦可造成內分泌功能障礙，間接引起免疫功能障礙。明確SCI導致機體防禦系統受損的相關機制及脊髓平面、損傷程度等相關因素對發生SCI後免疫功能的影響，對治療SCI、提高患者的生存質量至關重要。本文就HPA、SNS與SCI後的免疫抑制的可能關聯、產生的適應性免疫抑制的相關機制及與其相關方向的治療前景作如下綜述。
SCI後神經免疫調節功能
SCI後神經免疫通路中斷引起免疫抑制 儘管有研究結果提示機體的抗炎反應存在以迷走神經（主要成分為PNS）調節為基礎的途徑，但更多研究表明，免疫反應主要由SNS通過去甲腎上腺素（NE）調節。與神經免疫通路相關的研究顯示，大多數淋巴器官由SNS支配，因此，SCI可中斷介導免疫反應的神經通路，其中最顯著的是中樞自主神經通路的中斷。由於中樞自主神經通路通過脊髓下行，發生SCI後，作為中樞自主神經系統的分支，負責支配免疫器官和腎上腺的神經節前交感神經軸突發出的輸出信號被抑制，從而引起免疫抑制。另有研究發現，神經遞質和神經化學物質也可通過與淋巴細胞表達的受體結合，作用於淋巴細胞，從而影響淋巴細胞的功能。
神經免疫通路的調節具有複雜性：①多數SNS活動是由胸椎（T6及以上）平面支配，主要支配脾和腎上腺髓質等淋巴組織。發生SCI後脾中NE增加，導致免疫功能受損。因此，與低位SCI相比，T6及以上節段的SCI更可能破壞SNS通路，導致相應神經支配的淋巴組織免疫調節過程受損。②Meltzer等通過實驗性脾神經切斷術、腎上腺切除術和腎上腺髓質素去髓化發現，應激的免疫抑制主要通過SNS而非HPA進行調節。另有研究表明，SNS的激活可對適應性免疫起到抑制或增強作用，但對先天免疫功能僅起到抑制作用。
不同脊髓平面SCI後的免疫功能障礙 不同節段SCI導致機體發生不同部位、不同程度的免疫功能障礙。脾和腎上腺等免疫器官受胸腰段脊髓的SNS支配，該平面及以上的SCI可能引起免疫抑制。頸髓或高位胸髓損傷後，中樞神經系統對損傷節段下方節前交感神經元的控制受到幹擾，而中位胸髓的損傷則直接損傷節前交感神經元細胞，從而影響對脾和腎上腺等淋巴器官的控制，繼而引起免疫抑制。高位（T3）和中位（T9）胸椎SCI小鼠實驗研究表明，不同節段SCI的B細胞功能受損程度不同；Lucin等的研究表明，只有高位胸椎（T3）SCI導致脾自主控制中斷，脾內NE水平會升高，免疫功能受到抑制。另外，Ankeny等的研究證實，中位胸椎（T9）SCI保留脾的自主控制，可誘導B細胞活化，增加自身抗體合成，並激活自動反應的T細胞。在誘導性肺炎小鼠模型中，高位胸椎（T3）SCI阻斷了對主要免疫器官的SNS支配，進而顯著增加了肺部的細菌負荷；而中位胸椎（T9）SCI沒有出現相同情況。以上研究表明，相較於中位胸椎（T9）SCI，高位胸椎（T3）SCI更易增加感染風險。而Held等在小鼠高位（T3）和中位（T9）胸椎SCI後對病毒感染易感性的研究中發現，不同脊髓平面受損導致的SCI與病毒複製的失控並無關聯，感染的易感性增加是由於SCI後先天免疫反應和適應性免疫反應均受到了抑制。以上研究結果再次說明發生SCI後免疫抑制機制的複雜性。因此，了解不同節段SCI後免疫功能的變化，對治療SCI後不同程度的感染具有重要意義。明確SCI後神經免疫調節失調的機制一直是眾多研究的重點，然而其複雜性給廣大研究者造成了極大的困難，對其仍需進行不斷地探索與研究。
SCI後HPA的變化與免疫抑制
糖皮質激素（GC）通過作用於具有各種應激激素受體的白細胞而產生免疫抑制作用。GC與受體結合會引起抗炎細胞因子的上調、促炎細胞因子的抑制及其他促炎介質的抑制。促炎細胞因子具有上調HPA的能力，發生SCI後體內的炎症狀態可能導致HPA過度活化，進而促使腎上腺分泌過多的GC，導致GC血液循環水平升高，從而產生更強的免疫抑制作用。GC能抑制大多數免疫細胞的成熟、分化和增殖，由於作用重要，HPA在任何方向上的失衡都可能導致免疫功能障礙，GC的過量分泌可能導致免疫抑制，並增加感染風險，而HPA的無反應可能導致缺乏抑制，加重炎症狀態。系統性免疫抑制發展的部分原因是高節段的SCI導致自主反射障礙，當給予研究對象某些生理刺激（如結腸擴張、膀胱充盈等）時，這些反射會導致NE和GC在次級淋巴組織中積聚，而NE的過度激活也會導致免疫抑制。在發生SCI後的人體中，應激引起血漿促腎上腺皮質激素（ACTH）水平升高，導致尿游離GC水平在損傷後3個月內持續升高，T細胞功能減弱；然而高節段SCI後ACTH的水平處於被抑制的狀態，此時GC釋放增加是由於腎上腺去神經化（去抑制）後發生的原發性高皮質激素血症，T細胞功能與GC水平呈負相關。先天性和適應性免疫系統抑制作用的加強，導致SCI後感染易感性增加、傷口癒合能力下降。然而，證明HPA的上調和GC水平升高關聯性的大多研究是在急性SCI條件下進行的。慢性SCI條件下，對HPA的持續施壓可能導致腎上腺功能不全，引發GC水平降低。因此，急性SCI條件下機體可通過HPA引起免疫抑制；而慢性SCI免疫功能障礙可能有著不同的影響機制。
SCI與適應性免疫抑制
SCI後細胞免疫抑制 SCI可引起機體的感染易感性增加，因此，研究SCI如何影響宿主對微生物感染的反應至關重要。Held等採用小鼠肝炎病毒（MHV）感染小鼠作為實驗模型，對SCI發生後宿主對MHV的反應進行了相關研究。將實驗組小鼠T3或T9SCI後1周與無SCI的感染小鼠進行對照，發現SCI小鼠的病死率和病毒感染率均有所增加；SCI小鼠感染後抗原呈遞細胞的活化、病毒特異性T細胞數量和IFN-γ的產生均明顯減少。雖然研究未評估中樞神經系統和HPA的活性，但可能是NE和GC水平升高加重了抗病毒免疫反應的抑制，增加了SCI後急性和慢性階段小鼠對病毒感染的敏感性。以上研究提示SCI後阻斷NE及GC可能會增強SCI後的抗病毒反應。在慢性SCI小鼠模型中，由於病毒特異性CD8+T細胞的擴增及其細胞因子功能受損，初次感染流感病毒會導致高病死率。為了預防復發性感染，可利用產生記憶性免疫細胞的方式，提高對病毒感染的抵抗力。Norden等利用慢性SCI小鼠模型感染甲型流感病毒，探究SCI後CD8+T細胞的反應，先對小鼠進行免疫接種，再對小鼠注射致死劑量的甲型流感病毒並觀察其存活情況，結果顯示，慢性SCI小鼠和無SCI小鼠均無死亡，且均產生顯著的CD8+T細胞再次應答，表明發生慢性SCI之前產生的記憶CD8+T細胞在發生SCI後仍具有免疫功能。上述結果強調了對SCI患者進行適當免疫的必要性，並提示了記憶T細胞對流感病毒以外的其他病毒感染亦具有保護作用。因此，今後應繼續著重研究記憶T細胞在SCI前後的作用，這將對治療SCI後抗病毒免疫功能受損具有重要意義。
SCI後體液免疫抑制 SCI會導致B細胞體液免疫功能被破壞。SCI後原發性B細胞的反應並不完全，這可能導致記憶性B細胞和作用於應答感染或繼發性感染中的長壽漿細胞的形成能力下降。Zhang等和Oropallo等在研究中對發生SCI的小鼠進行免疫誘導並生成記憶B細胞，繼而用抗原對小鼠進行再刺激，結果表明，小鼠發生SCI前生成的高親和力抗體的濃度與發生SCI後相比未發生改變。綜上，機體在發生SCI後通過神經免疫調節機制生成記憶B細胞的能力可能會受到抑制，而在發生SCI前通過體液免疫生成的記憶B細胞則不會受到幹擾。然而，發生SCI後接觸新抗原刺激是否能建立新的保護性免疫和免疫記憶仍有待商榷，今後需在這一方面著重研究，了解發生SCI後B細胞體液免疫功能的損傷程度，從而進一步探究對相關感染的治療方法。
SCI後適應性免疫抑制的可能機制 適應性免疫是人體經後天感染（病癒或無症狀感染）或人工預防接種（菌苗、疫苗、類毒素、免疫球蛋白等）而使機體獲得的抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物質刺激後才形成的（免疫球蛋白、免疫淋巴細胞），並能與該抗原起特異性反應。適應性免疫系統在抗感染和形成免疫記憶過程中起著至關重要的作用。有研究表明，中樞神經系統和HPA信號在發生SCI後可直接影響適應性免疫。發生SCI後淋巴細胞的應答、數量和效應因子的功能均受到負面影響，數量和質量上的減少都可能導致感染風險的增加。
近期研究表明，交感神經-內分泌-腎上腺反射調節受損可能是發生SCI後的免疫抑制機制之一。此外，SCI誘導的免疫功能障礙在很大程度上是源於脊髓SNS反射迴路的大規模重組，如穀氨酸中間神經元的募集會導致該迴路敏感性增加。另外，Zha等的實驗表明，SCI小鼠脾中免疫調節途徑（PD-1/PD-L1，Tregs）有所上調，以平衡全身炎性反應，從而限制損傷部位的炎症進一步擴散，並預防自身免疫性疾病；Zha等通過測量T9SCI小鼠模型中脾酪氨酸羥化酶（TH）和NE的水平，確定了慢性SCI小鼠脾交感活性的改變；為了深入了解導致T細胞功能障礙的神經源性機制，Zha等又進行了T細胞的體外NE刺激，結果證實慢性SCI後CD4+和CD8+T細胞產生細胞因子的功能受到破壞，而體外阻斷程序性死亡受體1（PD-1）信號可使CD8+T細胞功能缺陷得到恢復，證實了T細胞功能障礙與這些細胞上的PD-1表達增加有關；此外，研究顯示，慢性SCI小鼠脾NE水平較高，且NE可能具有調節PD-1表達的機制；活化T細胞核因子1蛋白（NFATc1）是PD-1基因表達的調節劑。有研究表明，NE在原代新生兒心肌細胞培養物中會增加NFATc1的活性。綜上，NE可能通過NFATc1上調PD-1的表達。然而，PD-1在SCI恢復過程中對T細胞的具體作用機制尚未明確。
結語和展望
SCI發生後引起的免疫抑制會導致機體抗感染能力下降，造成SCI患者預後不良。因此，對於SCI發生後免疫抑制的治療需要加以重視，但由於其機制的複雜性，現仍處於探索階段。目前在癌症治療中，已有臨床試驗使用PD-1拮抗劑治療癌症，而Zha等的研究為PD-1抗體在SCI誘導的免疫抑制治療的臨床應用提供了基礎，PD-1抗體被視為慢性SCI誘導的免疫抑制的新治療策略。此外，改善SCI誘導的GC和兒茶酚胺水平失衡也可成為恢復免疫功能的治療方向，如已經廣泛應用於心血管疾病的腎上腺素受體拮抗劑，也成為了恢復慢性SCI患者免疫功能的潛在療法。
另外，近年的研究還發現其他治療SCI後免疫抑制反應的可能方式。如骨髓源性抑制細胞（MDSCs）誘導的SCI後免疫抑制可以通過阻斷精氨酸酶來逆轉，雖然與之相關的具體機制尚不明確，但也可作為今後治療免疫抑制的方向之一。Mironets等的研究表明，發生SCI後鞘內注射腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑可充分改善SCI後的自主神經反射不良，可預防SCI相關的SNS反射異常和並發的免疫抑制反應。Burkovski等通過對腦梗死動物模型進行研究，發現抑制大麻素2型受體（CB2R）可改善中樞神經系統損傷誘導的免疫抑制症候群（CIDS），這也為今後SCI後免疫抑制的治療提供了新的方向。在未來的工作中，繼續了解免疫系統在發生SCI後的變化，將會對SCI及其他神經系統疾病提供新的治療思路和方案，對臨床上更有效地治療SCI、降低感染的易感性及提高SCI患者的生存質量具有重大意義。
來源：脊柱外科雜誌2020年10月第18卷第5期
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