作者：上海交通大學附屬第六人民醫院骨科 林俊卿
脊髓損傷是由創傷、腫瘤或炎症等因素導致的脊髓完整性和連續性受到破壞，從而引起機體運動、感覺及自主功能障礙的疾病。目前，全球範圍內數百萬人遭受著脊髓損傷帶來的痛苦。脊髓損傷後神經的自我修復能力有限，多種應用於脊髓損傷後神經修復的治療方法如神經保護及神經再生治療等，其療效均難以令人滿意。本文對脊髓損傷後神經自我修復過程及相關的研究進展作一綜述。
脊髓損傷後的病理改變
脊髓損傷可分為急性期和亞急性期兩個階段。在急性期，由於受到物理張力作用，受損部位的細胞出現崩解、壞死及凋亡，同時出現血管破裂、組織水腫等表現。亞急性期為急性期後的繼發性組織損傷期。此時，大量巨噬細胞、T細胞、小膠質細胞及中性粒細胞浸潤，導致血－脊髓屏障受損，大量炎性因子釋放，引發一系列炎症瀑布效應，造成組織二次損傷。脊髓的二次損傷會進一步影響突觸重塑及神經環路再生，成為脊髓損傷修復的主要障礙之一。
脊髓損傷後的自我修復及調控
自我修復過程 在經歷急性期和亞急性期損傷後，受損的脊髓組織逐漸進入自我修復過程。目前，對於脊髓損傷自我修復的機制尚未闡明，多種細胞和分子通過組織保護，調整神經傳導重組，或者調節神經橋在病灶中對組織的連接等方式促進神經功能恢復。脊髓損傷後，壞死組織募集大量巨噬細胞、中性粒細胞等炎症細胞對其進行清除。隨著壞死組織清除，脊髓損傷的炎症反應也逐漸減弱，這有助於損傷處脊髓神經功能的修復。隨後的1～2d內星形膠質細胞開始增生，並於7～9d內在損傷組織邊緣形成星形膠質細胞瘢痕。這些瘢痕能限制炎症的進一步惡化，並保護周圍組織不再受炎症侵襲，有利於損傷神經的修復。同時，細胞瘢痕周圍出現許多反應性細胞，包括少突膠質細胞、小膠質細胞等，這些細胞與脊髓損傷後的神經修復密切相關。在它們的作用下，損傷組織邊緣大量突觸丟失，新突觸形成，這些突觸可來源於尚存活的組織或由較遠的軸突出芽形成。突觸重建和神經環路形成有助於斷裂軸突處上下端組織的神經聯繫，有利於神經電信號傳導的恢復。研究顯示，脊髓等中樞神經損傷後，突觸和神經環路的重建能自發出現，而突觸及神經環路的重建能改善脊髓損傷後的運動功能。脊髓損傷後，神經有一定的自我修復能力，但十分有限，遠不足以使損傷的脊髓功能完全恢復。
自我修復的調控因素 在修復過程中，許多因素影響著突觸重塑和神經環路重建，這包括神經元細胞有限的自我再生能力、其他細胞介導的效應及各種分子的作用。
神經元細胞有限的自我再生能力在胚胎期，中樞神經元細胞有著強大的自我再生能力。中樞神經元成熟後，這種能力逐漸丟失。He等研究發現，神經元內與PTEN／雷帕黴素靶蛋白（mTOR）相關的信號轉導通路及與細胞因子信號抑制物3／信號轉導及轉錄激活因子（SOCS3／STAT）相關的信號轉導通路均與成熟視神經和皮質神經的軸突再生能力密切相關。刺激這些信號轉導通路後，軸突再生能力顯著提高，有助於中樞神經損傷後的重建。可見，神經元再生能力影響脊髓損傷後的自我修復。
其他細胞介導的效應 除神經元細胞的自我調控外，其他多種細胞也參與脊髓損傷修復，它們包括星形膠質細胞、少突膠質前體細胞（OPC）、成纖維細胞、血源性巨噬細胞及中性粒細胞等。Anderson等研究認為，星形膠質細胞能分泌軸突生長支持層黏連蛋白，促進軸突再生。此外，中樞神經受損後，在生長因子等刺激下，星形膠質細胞具有引導軸突再生的作用。在星形膠質細胞瘢痕周圍的反應組織中，反應性星形膠質細胞起到了誘導局部軸突出芽及調節突觸重塑的作用。OPC則有助於軸突再生，靶向清除OPC會導致自發性軸突再生受損。成纖維細胞能通過分泌成纖維細胞生長因子促進軸突再生。血源性巨噬細胞對脊髓損傷的自我修復也會造成一定影響。脊髓損傷後，M1型巨噬細胞會導致損傷軸突出現回縮，影響軸突再生；M2a型巨噬細胞能釋放精氨酸酶－1、Ym1或CD 206等抑制炎症反應，並促進脊髓損傷後的組織進入自我修復進程。一般認為，中性粒細胞在脊髓損傷後釋放大量炎性因子，不利於脊髓損傷的修復。但Kurimoto等研究發現，中性粒細胞能夠釋放癌調蛋白，從而起到促軸突再生的作用。Zhou等研究發現，脊髓損傷部位的微血管內皮細胞可吞噬損傷的髓鞘碎片，吞噬碎片後的內皮細胞具有調節脊髓損傷後炎症反應及纖維化的作用。綜上所述，脊髓損傷後的神經修復是由多種細胞共同調節的結果。
分子調控 脊髓損傷後神經的自我修復過程非常複雜，多種分子參與其中。研究顯示，在脊髓損傷病灶內注入神經營養因子能促進損傷的軸突再生，這些因子包括腦神經營養因子（BDNF）、神經營養因子（NT）－3及膠質細胞營養因子（GDNF）等。Ji等將BDNF注入脊髓損傷區域後發現，損傷區域M2型巨噬細胞發生極化，抑制了脊髓損傷後炎症反應對神經的二次損害，有助於軸突再生。Keefe等研究認為，NT－3通過激活TrkC相關信號轉導通路調節神經再生。他們進行的體外實驗發現，NT－3能促進海馬神經元、交感神經元、背根神經元、多巴胺能神經元及γ－氨基丁酸能神經元的復，起到調節脊髓神經修復的作用。Chen等研究證實，施萬細胞分泌的GDNF具有促進脊髓損傷後突觸重建、局部神經功能恢復的作用；層粘連蛋白、多配體聚糖等能調節軸突生長方向，阻斷層粘連蛋白－整合素可幹擾脊髓損傷後軸突的再生。另外，部分炎性因子，如白細胞介素（IL）－1、IL－6等也具有調節脊髓損傷後軸突再生的作用。
脊髓損傷後神經修復的治療現狀
在細胞和分子的相互作用下，受損脊髓可完成有限的自我修復，但神經功能的恢復仍需外界幹預。目前臨床對於脊髓損傷後的治療有藥物治療、手術治療等多種方法，但效果均不甚理想。隨著研究進一步深入，針對脊髓損傷後的神經修復出現了越來越多的治療方法。
神經保護治療 藥物治療 神經保護治療的藥物包括甲基強的松龍、利魯唑、肝生長因子及粒細胞集落刺激因子（CSF）等。脊髓損傷後，臨床上較常使用甲基強的松龍抑制炎症反應，以減少對脊髓的二次損害。利魯唑可減少受損神經元的鈉離子內流及限制突觸前神經元釋放穀氨酸，從而減少興奮性毒性細胞死亡，達到神經保護的目的。Kitamura等研究發現，肝生長因子也能促進脊髓損傷後病灶內的血管再生，並起到恢復上肢功能的作用。此外，研究證實，CSF有助於缺血細胞的恢復，同時可減少炎性細胞因子的表達。但利魯唑、肝生長因子及CSF等大多處於臨床前研究階段，在人體內的安全性和有效性還有待進一步驗證。
非藥物治療 脊髓損傷一般由外力打擊引起，常同時伴有椎骨骨折、軟組織創傷等，易引起椎管受壓，導致脊髓組織進一步損傷。因此，除藥物治療外，對於脊髓損傷後神經的保護多採用早期外科減壓幹預。研究發現，早期外科減壓有益於脊髓損傷後的神經恢復。Saadeh等研究認為，升高血壓能增加脊髓損傷部位的灌注，對促進脊髓損傷後的修復有重要作用。低溫治療能夠明顯降低機體代謝率和炎症細胞活性，有助於保護脊髓損傷後的神經功能，已有將其成功運用於新生兒缺血缺氧性腦病中的報導。一項大型動物實驗結果顯示，腦脊液引流與增加動脈壓力聯合應用後能較好地增加受損脊髓的血流量，從而起到神經保護的作用。
神經再生治療 藥物治療 Rho－ROCK抑制劑和抗Nogo抗體均被認為是新型促脊髓損傷後神經再生的藥物。早期研究認為，中樞神經損傷後，硫酸軟骨素蛋白聚糖、髓鞘相關糖蛋白及Nogo通過激活Rho－ROCK信號轉導通路對神經再生起到抑制作用。因此，通過拮抗該通路可促進脊髓損傷後神經的再生。一項臨床試驗發現，對脊髓損傷患者使用Rho－ROCK抑制劑能有效改善損傷後的神經功能重建，同時未見不良反應。因此，Rho－ROCK抑制劑在脊髓損傷後的神經再生治療中有明顯作用，目前3期臨床試驗正在進行中，有望成為脊髓損傷後的神經再生治療新藥物。此外，Chen等研究認為，抗Nogo抗體可能通過改變下行神經軸突再生與局部神經網絡的相互作用，起到促進脊髓損傷後運動功能恢復的作用。
非藥物治療 近年來，與細胞移植及新型材料相關的非藥物治療已應用於脊髓損傷後的神經再生治療中。細胞移植通過提供生長因子，調節免疫反應，促進神經環路重建以及使脫髓鞘神經再髓鞘化等作用促進神經再生。目前，學者們多使用神經幹細胞、間充質幹細胞、施萬細胞及嗅鞘細胞等進行移植。神經幹細胞移植能促進損傷脊髓的神經環路重建，並恢復脊髓損傷後的神經功能。間充質幹細胞對損傷後的局部免疫細胞具有調節作用，可調節損傷後的炎症反應。此外，間充質幹細胞還可分化成多種與組織修復相關的結締組織，進一步促進脊髓損傷的修復。Wiliams等研究發現，將外周施萬細胞向中樞神經組織移植可促進軸突再髓鞘化，從而達到組織修復的目的。Bunge等在脊髓損傷模型中使用施萬細胞移植治療，結果顯示該方法可較好地改善脊髓損傷後的神經功能。研究認為，施萬細胞在脊髓損傷後的修復作用是通過其在損傷區域中幫助建立連接和引導軸突，而使受損的軸突修復。早期臨床試驗發現，移植嗅鞘細胞能促進神經的生長及再髓鞘化，可達到修復神經功能的目的。
除細胞移植外，多種材料也被用於促進脊髓損傷的神經再生治療中。Günther等將神經營養因子與硅藻酸凝膠結合治療脊髓半切損傷小鼠，結果顯示與單純使用神經營養因子相比，該方法促進神經軸突和血管再生的效果更好。另一項研究表明，將抗Nogo抗體與聚乳酸羥基乙酸共聚物結合可促進脊髓損傷後的血供恢復及神經纖維再生。此外，將施萬細胞與聚偏氟乙烯－三氟乙烯構成的支架材料結合後，能更好地促進軸突及血管再生。
結語
脊髓損傷是目前臨床治療中較為棘手的疾病。脊髓損傷後存在由多種細胞、分子共同作用並調節的神經自我修復過程，但修復程度有限，不足以恢復脊髓功能。目前，多種方法已應用於脊髓損傷後神經修復治療中，包括神經保護及神經再生治療，但其療效不盡如人意。因此，亟待進一步闡明脊髓損傷後自我修復的具體機制，為脊髓損傷後修復提供更佳治療策略。
來源：國際骨科學雜誌2019年7月第40卷第4期
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