上海生科院科研人員揭示環狀 RNA 編碼蛋白的重要機制
2017-03-21 來源：上海生科院
中科院 - 馬普計算生物學研究所王澤峰研究員在 Cell Research 在線發表了題為「Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine」的研究論文，該研究發現了大量的環形 RNA 可作為信使 RNA 來編碼蛋白，這些環形信使 RNA 通過一種常見的 RNA 甲基化修飾 m6A，來驅動非帽依賴性的翻譯機制來合成蛋白質。該研究進一步拓展了環裝 RNA 的功能，對蛋白質的來源的多樣性有新的認識，具有十分重要的理論意義。
環狀 RNA 在某些病毒中普遍存在，然而近年才在真核生物中發現大量這種非主流 RNA。人類的環狀 RNA 主要是由外顯子的反向剪接產生的，但關於其生物功能尚無定論。先前研究顯示，環狀 RNA 是一種非編碼 RNA，可以如同海綿一樣吸附 miRNA 或 RNA 結合蛋白，從而起到調控基因表達的作用。
人的細胞中所有的已知 mRNA 都含有 5』端帽結構，這一帽結構是大部分 mRNA 翻譯所必需的。然而在一些特殊情況如細胞應激條件下，有些 mRNA 可以不依賴於帽結構而靠一個叫 IRSE 的順式調控原件來從 mRNA 的中間啟動翻譯。這種 IRES 驅動的蛋白翻譯在 RNA 病毒中很常見，但只在一小部分的真核細胞 mRNA 中發現。
在王澤峰組的前期工作中，他們發現插有 IRES 的編碼 GFP 的環狀 RNA 可以在細胞中被翻譯。而新的工作中，他們發現環狀 RNA 中富含 m6A 甲基化修飾，而且這些鹼基修飾可以像 IRES 一樣驅動環狀 RNA 翻譯。王澤峰研究員認為，「這兩個發現放在一起，就可推斷出有大量的環狀 RNA 被翻譯成蛋白質這一令人驚訝的結論，說明人的細胞中存在有大量的環狀 RNA 編碼的未知蛋白。」 這是一個有很令人興奮的結論，說明人類蛋白質的多樣性遠比從前想的大。
本文作者們進一步研究了環形 RNA 的翻譯機制，發現了 m6A 識別蛋白 YTHDF3 能夠結合到環狀 RNA 的修飾位點並募集 eIF4G2 和其他翻譯起始因子來驅動環狀 RNA 的翻譯。同時，他們通過多核糖體分析和 RNA 測序發現大量的環狀 RNA 與多核糖體結合在一起。在此基礎上，利用質譜分析的方法鑑定了一些由環狀 RNA 反向剪接接口編碼的新肽段。
儘管不排除很多環狀 RNA 仍可能是非編碼 RNA，但新結果證明其中一大部分可以像信使 RNA 一樣翻譯成蛋白。「這一發現模糊了編碼和非編碼 RNA 的界定。」 王澤峰研究員認為，「信使 RNA 不見得一定需要是線性的，環狀 RNA 顯然是一類新的信使 RNA。」
新文章尚未解答的重要問題是這些環狀 RNA 編碼的蛋白功能是什麼，但他們提出了一些有趣的可能性。正常情況下， 真核細胞中蛋白質合成的主要方式是通過 5』端帽依賴性翻譯，但在應激環境下或一些癌症中，5』端帽依賴性翻譯會被抑制而非帽依賴性翻譯將會取代。因為環狀 RNA 沒有 5』端帽結構，所以所有的環狀 RNA 翻譯都是通過非 5』端帽依賴性翻譯進行的。因而環狀 RNA 可能通過產生刺激誘導蛋白在細胞應激反應中發揮重要作用。根據類似推理，環狀 RNA 編碼的蛋白可能在癌症發展過程中發揮重要作用。
此項研究和之前的研究都表明 m6A 可以像 IRES 一樣啟動翻譯，而在信使 RNA 中存在大量的 m6A 修飾。因此王澤峰研究員相信：「類似於一個基因可以通過可變剪接產生多個信使 RNA 異構體一樣，一個信使 RNA 可能通過非帽依賴性翻譯產生多種蛋白質。」
編譯自：Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine.Cell Res 2017 Mar 10.
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