原創 Sunny Xu MedSci梅斯
導語：2020年度醫學研究與重大發現top10盤點來咯~
2020年接近尾聲，梅斯醫學為大家盤點了《自然》（Nature）雜誌2020年發表的十項重大的科學發現，包括腸道菌群與結直腸癌的關係、壓力如何導致白髮、HIV治療等突破進展與研究。一起來看一下吧~
Nature
1. NATURE：感染是否會導致阿爾茲海默症？
Nature. 2020Nov;587(7832):22-25. doi: 10.1038/d41586-020-03084-9.
數十年來，關於感染可能導致痴呆的理論一直在流傳。在大量證據的支持下，大多數阿爾茨海默病的研究人員認為，關鍵的罪魁禍首是大腦中稱為澱粉樣蛋白的粘性分子，它們會凝成斑塊並引起炎症，殺死神經元。
而越來越多的研究數據提示，澱粉樣蛋白可能不單純是有毒的廢物，而是保護大腦免受感染的防禦者。但是年齡或遺傳因素會干擾系統的制衡，使澱粉樣蛋白變成反派。
到目前為止，已經有多種細菌或微生物被認為能夠誘發阿爾茲海默症，其中皰疹病毒是最常與阿爾茲海默症相關的病原體。神經遺傳學家Rudolph Tanzi及其同事的研究小組針對它作出了更深一步的探究。在此之前，研究人員就已經發現，澱粉樣β肽可以殺死試管中的8種常見致病微生物，包括肺炎鏈球菌和大腸桿菌。
Nature. 2018 Jul;559(7715):S4-S7. doi:10.1038/d41586-018-05719-4.
但即便如此，仍有許多研究人員對此表示懷疑。英國愛丁堡大學的神經科學家Tara Spires-Jones說，儘管到目前為止的數據證實感染可能引起某些人患上阿爾茲海默症，但正常的衰老過程也是一種解釋。她指出，衰老帶來的腦補炎症才是老年痴呆症發生發展的最大風險因素。
當然，即便無法確定感染導致阿爾茲海默症患者的比例，感染理論也是成立的。只不過，細菌引起阿爾茨海默氏症的證據將是「最難提供的證據」。
2.Nature：膠質母細胞瘤進展，新途徑可避開血腦屏障,顯著延長生存期！
膠質母細胞瘤(GBM)是最為常見且難以治癒的原發性腦部腫瘤，患者術後預後普遍不佳，即使有放療相助，患者5年生存率仍然低於10%。腫瘤免疫治療的發展給多種不治之症的治療帶來了新希望，但大腦獨特的免疫環境將大多數治療藥物攔截在外，導致該療法在GBM治療領域裹足不前。
今年1月15日，耶魯大學的研究人員發表在Nature雜誌上的研究聲稱，他們發現了一條可順利將免疫藥物送至GBM病灶的新途徑。研究者避開了血腦屏障的圍追堵截，轉而大幅度激活腦膜淋巴管系統，並將免疫治療藥物通過腦膜淋巴管輸送入腦，最終成功誘導GBM內產生劇烈免疫反應，顯著延長了GBM實驗動物的生存期。他們指出，該途徑或許可助力GBM治療柳暗花明！
眾所周知，血腦屏障可以控制血漿各種溶質的選擇通透性，是維持中樞神經系統內環境穩定的結構基礎。但當大腦內部發生病變時，藥物作為「外來者」也自然而然的被拒之門外，使得治療常常事倍功半。
於是研究人員決定另闢蹊徑。考慮到大腦沒有自己的淋巴網絡，但是腦膜卻有淋巴血管網絡，即腦膜淋巴管系統。腦膜淋巴管系統多在個體出生後不久在血管內皮生長因子C（VEGF-C）的刺激下形成。
人類和小鼠GBM與VEGF-C表達譜的相關性。Nature. 2020Jan;577(7792):689-694. doi: 10.1038/s41586-019-1912-x.
研究人員先將VEGF-C引入沒有藥物治療的GBM小鼠的腦脊液中，發現腦部腫瘤的T細胞反應水平一定程度增加，這就意味著腦膜淋巴管系統的活化可促進T細胞向大腦的轉移。而當VEGF-C與免疫系統檢查點抑制劑聯合使用時，GBM小鼠腦脊液中可檢測到令人滿意的免疫藥物濃度，T細胞反應劇烈，小鼠的生存期顯著延長。這就意味著VEGF-C對腦膜淋巴管系統的高水平活化有助於免疫檢查點抑制劑對GBM的靶向作用。
這項研究為GBM免疫治療開拓了一個新的研究方向，將藥物遞送方式從「穿過血腦屏障」中解放出來，轉而「繞過血腦屏障」，為提高免疫治療療效、減少毒副作用提供更多選擇，有望讓GBM的免疫治療柳暗花明。假以時日，這些結果或許可成為GBM患者擺脫病魔的新希望，我們靜待佳音。
3. Nature：一種單一的設計性DNA藥物治療有望完全治癒帕金森症！
美國加州大學聖地牙哥醫學院的付向東教授一直致力於一種名為PTB蛋白的研究，這種蛋白以結合RNA並影響細胞中關鍵基因的「激活」或「沉默」而出名。近日，付教授團隊的研究發現：僅僅抑制或刪除一個基因，即編碼PTB的基因，就能將幾種類型的小鼠細胞直接轉化為神經元，便能使老鼠的帕金森氏症症狀完全消失。相關結果發表在6月24日的Nature雜誌上。
反義寡核苷酸，也被稱為設計性DNA藥物，是神經退行性疾病和神經肌肉疾病研究的一種行之有效的方法，也是治療脊髓性肌萎縮症和其他幾種目前正在臨床試驗中的療法的基礎。
研究人員將PTB反義寡核苷酸直接應用於小鼠的中腦，中腦負責調節運動控制和獎勵行為，而在帕金森病中，中腦通常會失去產生多巴胺的神經元。對照組小鼠接受空病毒或不相關反義序列的模擬治療。
在接受治療的小鼠中，一小部分星形膠質細胞轉化為神經元，使神經元數量增加約30%。多巴胺水平恢復到與正常小鼠相當的水平。更重要的是，神經元得到生長並將這一過程延申到大腦的其他部位。對照組小鼠則沒有變化。
補充丟失的DA神經元可以逆轉帕金森表型。Nature. 2020 Jun;582(7813):550-556. doi: 10.1038/s41586-020-2388-4.
通過兩種不同的肢體運動和反應測量，治療後的小鼠在一次治療後的三個月內完全恢復正常，並且在其餘生中完全沒有帕金森氏症的症狀。相比之下，對照組小鼠沒有改善。
此後，該研究小組將優化他們的方法，在帕金森氏症的小鼠模型中進行測試並進一步通過臨床試驗來驗證這一方法。我們可以期待，該療法有望作為帕金森氏症，以及其他神經退行性疾病的治療方法，如阿爾茨海默氏症、亨廷頓氏病和中風。
4.NATURE雙重磅: 腸道菌群紊亂或能引起結直腸癌？可能與p53有關！
8月28日，美國《復仇者聯盟》系列電影飾演「黑豹」的好萊塢演員查德維克·博斯曼，因罹患結腸癌在洛杉磯家中去世，終年43歲。在為博斯曼惋惜的同時，大家更要警惕結直腸癌這類惡性腫瘤。
結直腸癌（CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居於全球惡性腫瘤第3位，死亡率高居第2位，是佔全球發病和死亡首位的消化系統惡性腫瘤。在我國，CRC發病率呈逐漸上升趨勢，2018年，我國新發病例佔全球同期的30%。更重要的是，目前我國CRC5年生存率遠低於美國及日韓，85%以上的病例發現時已是晚期。
而在人類腸道中，居住著大約10萬億個細菌，它們能影響消化功能、抵禦感染和自體免疫疾病的患病風險。健康人的腸道菌群中大部分是有益菌，而腸癌患者的有益菌比例可低至10%左右。近年來，有關腸道菌群生理功能和病理地位的研究越來越多，已經證明腸道菌在結腸炎的發生和發展過程中發揮重要作用，而結腸炎是大腸癌的重要危險因素。
那麼，近年來被研究的如火如荼的腸道菌群是否與CRC的發生有關呢？今年年初，發表在Nature上來自荷蘭胡布勒支研究所（KNAW）Hans Clevers研究團隊的研究或許能給出答案。
健康人腸道與基因毒性大腸桿菌共培養誘導DNA損傷。doi: 10.1038/s41586-020-2080-8.
研究人員懷疑一種名為 pks+ E. coli 的大腸桿菌是結腸癌誘因之一。這是一種能分泌大腸桿菌素的大腸桿菌菌株，因為這種菌株在結直腸癌患者的糞便樣本中較健康人的更常見。克拉弗斯和他的團隊用了5個多月的時間，在一個培養皿內將 pks + E. coli 菌株注射進了被稱為類器官的小型人體細胞團中。他們發現，這種微生物觸發了一種獨特的DNA損傷模式（鹼基序列發生了錯義突變）。
大腸桿菌素和類似基因毒素以一種特定的突變模式破壞人類DNA，與菸草煙霧、紫外線等致癌物質相同。該研究小組隨後核對了兩項前人的研究，在這兩項研究中，近6000個腫瘤（主要來自結腸）的基因被測序，結果顯示，其中5%～10%的結腸癌有著相同的突變模式，但在其他腫瘤中沒有發現這個現象。
Clevers說：「我們認為這是非常有力的證據，證明的確是這些細菌導致人們患上癌症。」如果得到證實，人們就可以用抗生素清除這種致癌細菌，並服用有益健康的大腸桿菌的益生菌膠囊，以阻止有害的大腸桿菌再次出現。
隨後，在7月份的Nature雜誌上，來自以色列希伯來大學的研究團隊發現，與癌症密切相關的突變型p53在遠端腸道中具有致癌作用，而在近端腸道（如小腸）中卻顯示出明顯的抑癌作用。P53不同的作用或與腸道菌群有關。
研究人員使用抗生素來殺死小鼠結腸中的腸道微生物，結果發現，在引入突變型p53的小鼠腫瘤模型中，使用抗生素後，結腸和迴腸中觀察到的發育不良消失了，WNT的激活減少了，而且腸道的健康狀態也變得更好了。
p53突變促進腸道腫瘤器官生長和分化。doi: 10.1038/s41586-020-2541-0.
該研究通訊作者Yinon Ben-Neriah總結道：「我們驚訝地看到微生物對癌症突變有這麼大的影響——在某些情況下，甚至完全改變了它們的性質。」
上述兩項研究共同表明，探究腸道菌群的組成在以後腫瘤的成因和治療中將扮演越來越重要的角色。
5.Nature：中國兩名男子率先接受開創性幹細胞治療心臟病
實施這項手術的心外科醫生表示，中國的兩名男子是世界上首批接受「重新編輯」幹細胞的心臟病實驗性治療的人，並在一年後成功康復。
從誘導性多能幹細胞（如圖）中提取心肌，NCMIR/ SPL，Thomas Deerinck
在2019年5月份，實施這項手術的中國心外科醫師王東進告訴Nature雜誌，這兩名男子被注射了來自誘導多能幹細胞中提取的心肌細胞，這是多能幹細胞技術在治療受損心臟方面的首次臨床應用。目前，尚無相關結果發表，因此沒參與該研究的研究人員告誡說，尚無辦法確認該治療是否有效，不知道所報導的益處是由於iPS衍生的細胞所致，還是僅僅是由於伴隨iPS的心臟搭橋治療所致。
南京生物技術公司（幫助治療）的負責人王嘉顯表示，研究小組計劃在今年晚些時候公布這兩名患者的研究結果，他們在研究中使用心肌細胞進行治療。他們已經獲得批准將研究範圍擴大到另外20名患者。
2021年1月，日本的心臟外科醫師Yoshiki Sawa將用於治療心臟病的多能幹細胞衍生的心肌細胞引入一位心臟病患者體內，他們正在使用一種代替性方法，即把細胞片移植到心臟上，而不是注射到器官中。
6.Nature：谷歌AI系統篩查乳腺癌的國際評估
在臨床腫瘤領域，乳腺鉬靶篩查是預防篩查乳腺癌的常規方法，目的是在疾病早期階段及時識別乳腺癌，這是成功治療乳腺癌，甚至治癒疾病的基本前提。儘管全世界都有篩查程序，但對乳房X線照片的解釋仍受到較高的假陽性和假陰性的影響。
今年1月，Nature上發表了一篇研究文章，來自谷歌等機構的研究人員合力開發了一種人工智慧（AI）系統，該系統能夠在乳腺癌預測方面超越人類醫學專家。為了評估其在臨床環境中的性能，研究人員選擇了來自英國的大型代表性數據集和來自美國的大型數據集。
研究人員發現假陽性率降低了5.7％和1.2％（美國和英國），假陰性率降低了9.4％和2.7％。研究人員提供了該系統從英國推廣到美國的證據。在對六位放射科醫生的獨立研究中，AI系統的表現優於所有人類醫學讀者：人工智慧系統在受試者工作特性曲線下的面積（AUC-ROC）比一般影像學醫師的AUC-ROC要大，絕對幅度達11.5％。研究人員進行了模擬，其中AI系統參與了在英國使用的雙重閱讀程序，結果發現AI系統保持了不遜色的性能，並將閱片醫師的工作量減少了88％。
AI和放射醫生在乳腺癌預測中的表現。doi:10.1038/s41586-019-1799-6.
由此可見，AI系統的強大評估能力為臨床試驗鋪平了道路，以提高乳腺癌篩查的準確性和效率。
7.Nature：NLMT宣布肺癌精準治療臨床試驗取得成功
7月15日，發表在Nature上的國家肺基質試驗（NLMT）是世界上最大的針對NSCLC患者的精確醫學臨床試驗，由英國癌症研究所（CRUK）資助，並得到慈善機構分層醫學計劃第2階段（SMP2）篩選平臺的支持。
NLMT與輝瑞(Pfizer)、阿斯利康(AstraZeneca)等製藥公司合作，耗資2500萬英鎊。NLMT根據癌症的基因變化，為不同群體的患者匹配不同的治療方案。在英國國家醫療服務體系(NHS)的支持下，NLMT強調下一波精準醫學研究，特別是治療基因組複雜癌症需要考慮的重要因素。
NLMT採用了創新式試驗設計，結合了多種治療手段。與傳統臨床試驗相比，NLMT提供一種更加靈活和知情的方法，確保每一組單臂針對不同基因亞型的非小細胞肺癌的不同靶向治療。該方法可以有效保證一旦新藥和藥物組合沒有效果，就可以立即加入或輕易退出試驗。
為此，SMP2對參加NLMT的患者進行基因篩查，以了解他們的腫瘤類型，以及他們是否具有與靶向治療相匹配的相關基因特徵。2015.05-2019.11期間，共招募288名患者進入19個靶向治療組中。
但由於試驗納入的患者多在病程終末期，癌症進展使得許多患者過於不適而無法參加試驗，因此試驗損耗率很高，僅有5%的SMP2患者接受了NLMT治療。此外，研究人員指出，靶向治療試驗應該在癌症徵程中更早進行，並使用基於血液的基因組測試來快速轉換患者與藥物匹配所需的信息。
根據吸菸史和組織學表現，NLMT19個隊列中目標病灶直徑變化。Nature. 2020 Jul;583(7818):807-812. doi: 10.1038/s41586-020-2481-8.
該研究的主要作者、伯明罕大學的醫學腫瘤學家Gary Middleton教授說："這項研究提供了如何設計下一波治療複雜癌症的試驗靶向療法的數據。這是第一次用貝葉斯設計允許開放組群的結果數據與封閉組群的數據同時被報導，而以前的傘形研究只發表了完整組群的結果。
研究人員表示，NLMT是一個具有裡程碑意義的複雜的創新設計實驗，代表我們理解如何開發精密醫學治療癌症的挑戰的重大改變。為此，英國癌症研究所的研究主任Ian Walker博士說：「NLMT是英國癌症研究的旗艦項目，繼續為我們應該如何治療基因多樣性的癌症，如NSCLC提供重要的見解。它不僅將塑造未來研究提供複雜精準藥物的思路，而且還展示了分子診斷測試和臨床研究如何在英國全國衛生服務機構內以真正整合的方式工作，讓患者獲得最新的新療法。」
下一步，NLMT將繼續招募患者。一個新的聯合臂剛剛加入到研究中，並在六月初開放。
8.殺死潛伏的HIV病毒
導致愛滋病的HIV病毒可以長期「潛伏」在宿主細胞中，幾乎不進行轉錄，因此不會被免疫系統發現。在Nature 1月同期發表的兩項研究中，報導了被稱為「激活並殺死」（Shock and kill）的治療策略，旨在扭轉這種潛伏期，通過增加病毒基因的表達（激活），使被感染細胞更容易被免疫系統消滅（殺死）。兩組研究人員都描述了在動物模型中的幹預措施，這可能是迄今為止報導的最有效的激活手段，而且是可重複的。Nixon及其同事使用了一種名為AZD5582的藥物，用於激活轉錄因子NF-κB——HIV-1基因表達的主要刺激因子。McBrien等人則將兩種免疫幹預措施結合起來，先通過抗體療法耗竭CD8+ T細胞（降低病毒轉錄水平的免疫細胞），再進行N-803藥物治療，該藥物可激活HIV-1的轉錄。除了這些進展，這兩項研究還展示了用藥物逆轉病毒潛伏相關的概念和技術挑戰。
Robust and persistent reactivation of SIV andHIV by N-803 and depletion of CD8+ cells. Nature. doi:10.1038/s41586-020-1946-0
Systemic HIV and SIV latency reversal vianon-canonical NF-κB signalling in vivo. Nature, (), –. doi:10.1038/s41586-020-1951-3
9. 基因編輯破解挑食之謎
一種學名為Drosophila sechellia的果蠅只以有毒的諾麗果柑（Morinda citrifolia）為食，是什麼讓這個物種如此挑食？
Auer等人利用基因組編輯工具CRISPR-Cas9破解了這個謎題。他們發現，相比其他果蠅，D.sechellia體內表達氣味受體22a蛋白（Or22a）的感覺神經元格外豐富，而Or22a胺基酸序列的微小變化正是果蠅D.sechellia偏愛諾麗果的關鍵原因。他們還發現了其他幾種可能導致這種簡單行為轉變的演化改變。即使是喜歡臭水果的小小果蠅，也能有力地揭示大腦如何演化出複雜的行為。
Or22a的調整對諾麗果柑很重要
Olfactory receptor and circuitevolution promote host specialization. Nature.doi:10.1038/s41586-020-2073-7
10.揭秘壓力為何會使頭髮變白
這是Nature「新聞與觀點」欄目在2020年讀者瀏覽最多的一項研究報導。目前對壓力對頭髮變白的相對作用尚不完全清楚。頭髮的顏色由黑素細胞決定，這些細胞來自於毛囊凸起部分的黑色素幹細胞（MeSCs）。
這篇由哈佛大學許雅捷團隊於1月Nature發表的研究成果，第一作者是張兵博士。研究報告稱，在壓力引起的「戰鬥或逃跑」反應中，交感神經系統的神經元會釋放出神經遞質分子去甲腎上腺素；在極端應激或高水平去甲腎上腺素暴露下，黑色素幹細胞的增殖分化顯著增加，導致黑色素細胞大量遷移，遠離毛囊隆突區，但由於沒有替代的幹細胞，便導致頭髮變白。這項研究將有助於了解壓力如何影響其他的幹細胞，也為尋找阻止和逆轉壓力的方法提供了線索。
抑制MeSC異常增殖可防止壓力誘導的頭髮變白
Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion ofmelanocyte stem cells. Nature, (), –. doi:10.1038/s41586-020-1935-3
以上就是梅斯醫學為大家盤點的2020年十大Nature重磅醫學研究與發現，當然2020年還有很多很多值回顧的亮點研究，歡迎留言補充~ 相信在即將到來的2021年還會有更多精彩的重要研究成果，讓我們拭目以待！
來源：梅斯醫學綜合報導
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