原創 Orahgy MedSci梅斯
導語：Best of Science 2020。
2020年對於人類而言是不尋常的一年，「新冠」成為了今年民眾與學界熱搜詞榜首，在《科學》（Science ）雜誌公布的2020十大科學突破中，生命科學領域佔得半壁江山，新冠肺炎（COVID-19）疫苗的研發居於榜首。接下來讓我們看看2020年都發生了什麼，科學家都做出了哪些新的突破又有哪些新發現吧～
Science
1. 疫苗帶來希望
亞歷山大·施萊爾（Alexandre Schleier）通過位於聖保羅巴西總理醫院的一扇窗戶與他81歲的祖母奧利維亞·施萊爾（Olivia Schleier）交談。
2019年12月31日，我國武漢衛生官員報告了一系列神秘的肺炎病例。1月8日，《華爾街日報》報導，我國研究人員已將該疾病與一種新型冠狀病毒聯繫起來。2天後，科學家在網上發布了現在稱為SARS-CoV-2（下文稱新冠肺炎COVID-19）的遺傳序列。疫情初期，沒有人知道COVID-19將會如何威脅全球健康。但是隨著一月份的結束，全球威脅已經變得顯而易見。
今年2月，多家公司紛紛啟動COVID-19疫苗項目。在我國，康希諾，科興生物，國藥中生率先開發。Moderna和Inovio Pharmaceuticals領銜美國疫苗。在歐洲，德國生物技術公司BioNTech與製藥巨頭輝瑞公司合作開發瑞輝疫苗。同時，牛津大學與阿斯利康也合作開發新冠疫苗。
國產疫苗採用傳統的病毒滅活技術，Moderna和輝瑞推出信使RNA（mRNA）疫苗，為刺突蛋白設計了遺傳密碼片段，並將它們包裹在一層脂肪中，以便進入人體細胞，再製成病毒蛋白。
需要提醒的是，製造疫苗不僅僅是選擇何種技術的問題。必須先要對成千上萬的接受注射疫苗或安慰劑的人進行安全性測試，然後再進行有效性測試，並監測副作用。此前，美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）表示，開發疫苗通常需要「 6、7、8年」，並且至少需要6到8個月才能知道疫苗是否有效。
可喜的是，面對疫情，全人類協作在疫苗開發和測試速度上，使得疫苗領域頻傳捷報。截至12月10日，有162個疫苗正在研發中，另有52個已經在臨床試驗中。不同國家可以選擇最適合其預算和交付能力的疫苗，並且可能為兒童，孕婦，年輕人和老年人提供單獨的疫苗。
值得注意的是，迄今為止報導的疫苗臨床試驗結果主要來自疫苗生產商，而不是完整數據展示。即使是發達國家，至少在2021年春季之前，疫苗劑量都將處於一種稀缺狀態。此外，儘管建立了全球聯盟（即COVID-19疫苗全球訪問設施），但對於不發達國家而言，疫苗等待時間將會更長。而且疫苗的生產、運輸以及保存也是個難題。
2. CRISPR基因編輯首次成功治癒β地中海貧血和鐮刀型細胞貧血症
通過基因編輯工具CRISPR，暫時性地固定了血液細胞
自從2012年革命性的基因組剪斷技術CRISPR出現以來，為傳統醫學和科學帶來了一場新變革，儘管激起了倫理爭議，但是最終獲得了諾貝爾獎。今年，CRISPR再次掀起波瀾，首次成功地治療β地中海貧血和鐮刀型細胞貧血症這兩種遺傳性血液疾病上。
β地中海貧血患者的攜氧血紅蛋白水平低，導致虛弱和疲憊。患有鐮狀細胞病的人會產生某種形式的蛋白質缺陷，導致鐮刀狀的紅細胞阻塞血管，並經常引起嚴重的疼痛、器官損傷和中風。
Tweaking genes with CRISPR or viruses fixes blood disorders.
DOI: 10.1126/science.370.6522.1254
為了治療三名鐮狀細胞患者，研究人員從每名患者中提取了未成熟的血細胞，稱為血幹細胞。然後，他們使用CRISPR來禁用「關閉」開關，該開關在成年人中停止了胎兒形式的血紅蛋白的產生，這可以抵消鐮狀突變的影響。在患者接受化學療法清除患病的血液幹細胞後，經CRISPR處理的細胞被注入體內。
CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司在12月報導稱，這些患者的治療時間長達17個月，現在正在產生大量胎兒血紅蛋白。通過CPRSPR-Cas9技術編輯自體CD34+細胞，特異性靶向沉默BCL11A基因，研究人員重新激活了胎兒血紅蛋白的產生。12個月內患者骨髓和血液中的等位基因編輯效率仍保持較高，並且血液循環中超99%的血紅細胞表達胎兒血紅蛋白。目前患者均反饋已不需要接受輸血治療。
這是一個雙重裡程碑：新證據表明，許多患有鐮狀細胞病和β-地中海貧血的人都可以被治癒，這也是基因組編輯CRISPR的首創。
3. AI解開蛋白質摺疊
人工智慧預測的蛋白質結構（藍色）和實驗確定的蛋白質結構（綠色）幾乎完全匹配
5年來，科學家們一直在努力解決生物學上最大的挑戰之一：預測胺基酸精確的3D形狀並進行摺疊。
今年，科學家們成功地開發了一個人工智慧（AI）程序，該程序可以預測大多數蛋白質結構，就像實驗室實驗繪製出的一樣準確。由於蛋白質的精確形狀決定了其生化功能，因此該新計劃可以幫助研究人員發現疾病的機理、開發新藥物，甚至可以創建耐旱植物和廉價的生物燃料。
1994年，結構生物學家發起了一個兩年一次的競賽，名為「蛋白質結構預測的關鍵評估」（CASP）。給予參賽者約100種蛋白質的胺基酸序列，這些蛋白質迄今仍未知。一些小組嘗試預測其結構，而另一些小組則在實驗室中繪製相同的結構。之後，將其結果進行比較。在CASP的早期，對小而簡單的蛋白質的預測與實驗觀察結果一致，但是對於更大、更具挑戰性的蛋白質的預測卻遠遠落後。
不過，今年，由總部位於英國的DeepMind的研究人員創建的一個AI程序在100分制上的中位數得分為92.4，要知道，高於90的分數被認為是精確的實驗衍生結構。此次AI預測表明在預測胺基酸精確的3D形狀的路上，科學家們邁開了一大步。
4.與眾不同的一年
今年，對COVID-19的研究激增，到12月中旬，在同行評審期刊上發表了200,000多篇論文，並且在非同行評審的預印本伺服器上在線發表了更多論文。下面為大家畫出了事件發生的時間線。
5.「精英控制員」控制愛滋病毒
HIV（深藍色）將自身插入宿主DNA
與所有逆轉錄病毒一樣，HIV可以將遺傳物質整合到人類染色體中，從而形成了可以在其中藏匿、不受免疫系統檢測且不受抗逆轉錄病毒藥物侵害的「儲庫」。
今年，一項針對64名HIV精英控制者的研究揭示了病毒在整合到基因組中位置的重要性。研究比較了64位HIV精英控制者與41位接受治療的HIV感染者。HIV精英控制者在沒有使用抗逆轉錄病毒藥物的情況下，體內的病毒載量仍然非常低，研究人員發現，當將自身置於高頻轉錄基因中時，HIV病毒會發揮出最佳功能，從而產生感染其他細胞的新病毒，但如果它整合在「基因沙漠」中——即很少轉錄DNA的染色體部分，那麼原病毒就難以進行有效感染。
這一研究發現為HIV治療開闢了一種新道路，有望使感染者擺脫相關藥物的治療。
6.「癌中之王」—胰腺癌似乎迎來了治療曙光！
隨著精準醫學的發展，癌症患者的整體生存率已普遍提高，但有個例外，那就是胰腺癌。絕大部分胰腺癌患者在確診半年內死亡，是所有癌症中生存率最差、死亡率最高的，被稱為「癌中之王」，美國臨床腫瘤學會（ASCO）前主席、著名腫瘤專家George Sledge博士將癌症分為兩種：一種是由單一異常信號通路驅動的「愚蠢癌」，另一種是有多種方法可刺激同一通路的「聰明癌」，而胰腺癌就屬於「聰明癌」，而且聰明絕頂。
近年來關於胰腺癌的研究層出不窮，從胰腺癌早期篩查到藥物聯用，而從新機理出發有效活用目前現有藥物的研究卻少之又少，哥倫比亞大學歐文醫學研究中心的科學家於Science雜誌發表了相關研究，使用一種另類方式試圖「餓死癌細胞」。
胰腺癌細胞需要半胱氨酸來避免鐵凋亡。DOI: 10.1126/science.aaw9872
來自哥倫比亞大學歐文醫學中心和赫伯特歐文綜合癌症中心的研究表明，一種罕見腎結石疾病的化合物可能具有抗胰腺癌的潛力。該化合物能使腫瘤缺少一種必需胺基酸－－半胱氨酸，而半胱氨酸對胰腺癌細胞的存活至關重要。
在動物實驗中，當控制半胱氨酸生成的基因在與人類腫瘤非常相似的胰腺癌小鼠中被敲除從而切斷了腫瘤的半胱氨酸供應後，腫瘤就停止生長，小鼠中位生存期增加了一倍。研究人員用半胱氨酸酶（一種能分解血液中半胱氨酸的實驗藥物）治療小鼠，取得了類似的結果。
這項新研究最令人興奮的一點是，半胱氨酸的消耗似乎不會損害健康的正常細胞。可以想像，身體裡的所有細胞對每種胺基酸的需求都是一樣的，但是我們從之前的研究中知道，大多數正常細胞只需要非常低水平的半胱氨酸。針對正常細胞和癌細胞之間的這種差異，研究出一種對癌症有毒、對身體其他部位無害的治療方法，這或許並不是夢。
7.最「安全」基因治療載體似乎並不安全，血友病患者接受治療後患上肝癌
長期以來，腺相關病毒載體（AAV）由於具有長期潛伏於人體而不表現出任何明顯致病性的優點被公認是目前最理想的基因治療基因載體。然而，近年來不斷有聲音提醒，這一看似安全的療法或許存在著致命的風險。
當地時間12月22日，Science發布了一篇題為「Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment」的文章再次印證了這一觀點。報導稱，荷蘭生物製藥公司uniQure的一項針對B型血友病的基因療法被美國FDA叫停，起因是接受治療後該患者患上了肝細胞癌。
Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment.doi：10.1126 / science.abg2917
處於輿論中心的是一種基於AAV5病毒載體的基因療法，該療法此前曾被FDA授予突破性療法稱號以及EMA授予優先藥品（PRIME）稱號。從此前的臨床數據來看，這一療法療效頗佳。
2019年uniQure公司曾在第27屆國際血栓和止血學會（ISTH）上分享了該療法的2期臨床數據，顯示三名患者在治療36周後FIX活性高達正常值的54％，平均值為正常值的45％。
此次遭到擱置的3期臨床實驗涉及54名患者。在剛剛過去的第62屆美國血液病學會年會上，uniQure公司分享了初期實驗數據，顯示在給藥26周後，患者FIX水平從≤2％提高至37.2％，達到試驗主要終點，接受一次性基因治療6個月後，重症患者似乎已經轉變為功能性治癒狀態。
根據此次uniQure發表的聲明，有理由相信可能是患者體內的潛在疾病使他患上癌症。據介紹，這位肝癌患者25年前曾經感染了B肝病毒和C肝病毒，而這些病毒的慢性感染與80%的肝細胞癌有關。儘管如此，但是更重要的問題是要確定AAV基因治療是否與此次事件有關，或者說促進了患者肝癌的發生。
這或許也是uniQure這項研究的不足之處，並沒有將既往HCV和HIV感染者排除在外。目前該公司正在與FDA展開合作，對這一事件背後的起因展開調查，預計2021年初將獲得調查結果。
8.解決數十年難題！首次發現發現穀氨酸能神經元對睡眠穩態調節的重要作用
睡眠穩態是睡眠持續時間與清醒之間的平衡，是睡眠-覺醒周期的基本特徵。在清醒期間，促進睡眠的促眠因素積聚並導致睡眠壓力增加或我們需要睡眠。數十年的研究已經確定了許多與睡眠穩態有關的基因，分子和生化過程。在與睡眠穩態有關的各種過程中，腺苷是細胞代謝途徑的重要組成部分，是睡眠穩態的重要生理介質。在基底前腦（BF）中釋放的腺苷在調節睡眠-覺醒周期中起著至關重要的作用，可以抑制由A1受體介導的神經活動並增加睡眠壓力。另外，睡眠-覺醒周期是由大腦中神經活動的不同模式控制的，但是這種神經活動如何促進睡眠體內平衡尚不清楚。
今年，中國科學院神經研究所徐敏團隊在Science 在線發表題為「Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons」的研究，該項研究利用新型遺傳編碼的腺苷探針，發現基底前腦區的穀氨酸能神經元對於睡眠壓力的積累起著重要的調控作用，進一步揭示了睡眠穩態調控的神經環路機制，為探索睡眠障礙的治療方法提供了重要參考。
Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons. DOI: 10.1126/science.abb0556
徐敏研究組利用該腺苷探針發現基底前腦區的腺苷濃度在清醒狀態時較高，在非快速眼動睡眠時較低，這與之前採用微透析法測量腺苷濃度變化的研究結果相一致。然而，小鼠的快速眼動睡眠時長較短，傳統的微透析方法無法對快速眼動睡眠時期的腺苷濃度進行精確測量。得益於該探針的高時間解析度，徐敏研究組首次發現，腺苷在快速眼動睡眠時期也存在很高的濃度，並且高於清醒和非快速眼動睡眠狀態。同時觀察到，腺苷濃度在睡眠時相轉變時存在快速的變化，提示其與神經元的活動密切相關。
為了進一步探究腺苷濃度增加與神經元活動的關係，徐敏研究組探究了基底前腦區兩類神經元：乙醯膽鹼能神經元和穀氨酸能神經元與腺苷濃度變化的相關性和因果性。結果表明這兩類神經元的鈣活動與胞外腺苷濃度高度相關，並且神經活動總是提前於腺苷釋放。光遺傳激活這兩類神經元能引起胞外腺苷濃度不同程度的增加，而穀氨酸能神經元的激活是腺苷濃度增加的主要原因。進一步，研究人員特異性損毀基底前腦區的穀氨酸能神經元，結果表明，胞外腺苷濃度的增加顯著低於對照組小鼠。以上試驗表明，穀氨酸能神經元的活動參與調控胞外腺苷積累過程。
該研究揭示了基底前腦區域的穀氨酸能神經元在介導清醒狀態下睡眠壓力的積累中所扮演的重要角色，為進一步研究睡眠穩態調節機制奠定了堅實的基礎。
9.亨廷頓病會改變人類神經發育
亨廷頓病是一種晚期才會出現表型的神經退行性疾病，對小鼠研究和無症狀突變攜帶者的神經影像學研究都表明，亨廷頓病可能會影響神經發育。
為了確定是否真的如此，研究人員檢查了攜帶亨廷頓病突變的人類胎兒（妊娠13周）的組織。結果於今年發表在Science上。
Huntington's disease alters human neurodevelopment. SCIENCE (2020).
DOI: 10.1126/science.aax3338
這些組織在發育的皮層中表現出明顯的異常，包括突變的亨廷頓蛋白和交界複合物蛋白的錯位，神經原細胞極性和分化的缺陷，異常的纖毛髮生，以及有絲分裂和細胞周期進展的變化。
研究人員在亨廷頓病小鼠胚胎中也觀察到了同樣的現象，他們將這些異常與祖細胞核間遷移的缺陷聯繫起來。由此可見，亨廷頓病具有神經發育異常的成分，而不僅僅是一種退行性疾病。
10.癌症的物理特徵啟示新的治療策略
癌症通常認為是由於細胞中參與增殖、分化和死亡的基因發生突變而導致的疾病，而近些年來研究發現腫瘤細胞所處的微環境參與到腫瘤的發生、發展、免疫逃逸和治療反應，給腫瘤的治療製造了障礙。腫瘤長大過程中，通過物理性和化學性機制破壞周圍組織的結構和功能，由此產生的物理環境異常既影響癌細胞及其微環境，又促進腫瘤的發生和對治療的耐藥。但同時，癌症生物學和物理學之間的聯繫為發現新藥和新的治療策略提供了機會。
近期，來自哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院和哈佛醫學院的Rakesh K. Jain在Science雜誌發表文章，提出與腫瘤進展和治療耐藥有關的4項腫瘤的物理特徵：1）固體應力升高（壓縮和拉伸）;2）組織間隙液壓升高;3）改變材料性質（腫瘤組織剛度增加）;4）改變物理微結構。
Physical traits of cancer.doi: 10.1126/science.aaz0868.
固體應力和彈性能量
固體應力（solid stresses），也稱為參與應力（residual stresses），是由細胞外基質（ECM）和細胞的固體和彈性元件產生並傳遞的機械力（例如，壓縮、拉伸和剪切產生的力）。腫瘤中固體應力的範圍較廣，可從膠質母細胞瘤的<100pa到胰腺導管癌的10000Pa不等。
研究發現，固體應力不僅抑制腫瘤球狀體的生長，而且壓迫甚至壓垮血管和淋巴管。血管壓迫導致缺氧，並幹擾化療、放療和免疫療法的實施或療效。同時，固體應力還可以對腫瘤生物學產生額外的直接影響，如促進癌細胞的侵襲性和刺激結腸上皮的致瘤途徑。
間隙組織液壓
液體壓力的升高驅動間隙液流向腫瘤邊緣，使得血管外細胞受到剪切應力的影響。剪切應力影響腫瘤和基質細胞的生物學特性：剪切應力激活成纖維細胞；調節內皮生長，影響血管生成和淋巴管生成；誘導基質金屬蛋白酶活性和細胞運動；激活癌細胞遷移和侵襲。此外，剪切應力通過整合素信號誘導細胞周期的暫停，同時也可調控免疫功能。
目前針對間隙液體異常的腫瘤治療就是將滲漏和扭曲的血管系統正常化，這樣微血管腔內壓力不會直接傳遞到周圍間質，降低IFP。臨床上，很多藥物具有將血管正常的功能，包括貝伐單抗（一種阻斷VEGF-A的抗體）和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑等。同時，改善固體應力也有助於血管和淋巴管的解壓，恢復IFP。
腫瘤的剛性（彈性）
剛度增加可促進腫瘤細胞的侵襲表型，誘導侵襲和轉移，增強免疫細胞的浸潤，通過TGF-β促進上皮-間充質轉變，促進幹細胞的分化，改變生長因子的分泌和信號，增強血管生成和血管通透性。基質剛度增加與細胞外基質的沉積和交聯增加有關，而機械應力可通過應變硬化（strain-stiffening）而影響剛度。
基質剛度和腫瘤細胞代謝是相互依賴的，當細胞遷移到堅硬的機制上或通過密閉空間時，細胞代謝率增加。雖然腫瘤剛度的增加會增加腫瘤的惡性程度，但同時提供利用機械敏感性來治療腫瘤的機會。例如靶向血管緊張素系統，靶向細胞外基質成分等。
以上就是梅斯醫學為大家盤點的2020年十大Science重磅醫學研究與發現，當然2020年還有很多很多值回顧的亮點研究，歡迎留言補充~ 相信在即將到來的2021年還會有更多精彩的重要研究成果，讓我們拭目以待！
來源：梅斯醫學綜合報導
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