原創 Jessica MedSci梅斯
導語：2020年度生命科學研究top10盤點來咯~
2020年接近尾聲，梅斯醫學為大家盤點了《自然》（Nature）雜誌2020年發表的十項生命科學封面文章，包括p53缺失可驅動頭頸癌中的神經元重新編程、高效分解塑料的一種PET解聚酶、通過編程可重新恢復年輕的表觀遺傳信息和視力、氣候變暖使熱帶森林土壤加速釋放二氧化碳、COVID-19研究的進程、腸道類器官再生的表型藍圖等突破進展與研究。一起來看一下吧~
1.繪製低中等收入國家兒童發育不良地圖
doi: 10.1038/s41586-019-1878-8
兒童發育遲緩（CGF）指五歲以下兒童表現為發育不良、消瘦、體重偏低，其特徵是身高或體重不夠。兒童發育遲緩與全球高發病率和高死亡率有關。營養不良的兒童容易發生新陳代謝發育障礙，更有可能在認知、身體和心理方面出現問題，導致智力不足、學習成績下降和成年後經濟能力不佳和容易患心血管疾病等問題。
在同一個國家中，由於地域之間的差異，各個國家對CGF的估計在各個省份或不同州之間有很大的差異，促使人們進一步呼籲進行能與CGF的分布相匹配的評估然後制定對應的公共衛生方案。
在本期《自然》封面文章中，研究員詳細描繪了2000年至2017年，從非洲到中東、亞洲、南美的約百個中低收入國家的兒童發育障礙和受教育程度情況。他們發現，雖然中低收入國家都取得了明顯進步，但是許多國家仍存在嚴重的區域不平等現象。儘管兒童潛能無處不在，但兒童擁有的機會並非如此。
在此項研究中，研究人員繪製了2000年至2017年105個中低收入國家（LIMCs）5歲以下兒童發育遲緩的最新高空間解析度估計圖，99%的發育不良兒童生活在這些國家中。
研究發現，從2000年到2017年，中低收入國家的總體兒童發育遲緩發生率減少了，從36.9%減少到26.6%，但許多中低收入國家仍遠遠未實現世界衛生組織提出的到2025年將發育遲緩率降低到40%以下的全球營養目標。
各國之間和國家內部在發育遲緩發生率和進展方面存在著巨大的差異。如奈及利亞的第一行政級別單位吉加瓦州發育遲緩率為60.6%、蒲隆地卡魯齊省的發育遲緩率為60.0%、印度北方邦的發育遲緩率為49.0%、寮國華潘省的發育遲緩率為58.3%、瓜地馬拉的發育遲緩率為47.0%、尼日的發育遲緩率為47.5%、蒲隆地的發育遲緩率為54.2%、馬達加斯加的發育遲緩率為49.8%、東帝汶的發育遲緩率為49.8%和葉門的發育遲緩率為45.4%
在105個中低收入國家中，五歲以下兒童發育遲緩的數量嚴重分布不均。2017年發育遲緩的兒童有1.761億人，大約85.1%的發育不良兒童生活在非洲或亞洲，50.1%的發育不良兒童分布在在四個國家，分別是印度 、巴基斯坦、奈及利亞和中國。印度（5,150萬兒童，佔全球的28.6%）、巴基斯坦（1070萬，佔全球的6.8%）、奈及利亞(1180萬，佔全球的6.6%）以及中國（1620萬；9.0%）。在2017年，中國在全國範圍內發育不良發生率為10.8%、印度為39.3%、巴基斯坦為44.0%、奈及利亞為38.2%
這項研究是第一個在細微的地理空間尺度上全面估計中低收入國家的CGF，提供了一個精確的公共衛生工具數據。這些地理空間的估計可以支持決策者根據不同的地區規劃與之相對應的幹預措施，以便適應當地情況，有效地將資源用於減少CGF和其帶來的影響。
2.p53缺失可驅動頭頸癌中的神經元重新編程，從而促進腫瘤生長
doi: 10.1038/s41586-020-1996-3
大量研究表明，腫瘤中有很多神經元的患者復發率更高，生存期更短。 腫瘤中的神經元及神經元的來源是一個被忽視的癌症特徵。
在這篇封面文章中，研究人員首次揭示了神經元參與腫瘤產生的機制，這是癌症的一種新特徵。研究人員發現，P53的丟失會使頭頸癌腫瘤細胞分泌的囊泡中缺少miR-34a，使與癌症相關的感覺神經元被重新編程為為腎上腺素能神經元，從而促進腫瘤的生長。並且還發現了可能阻止這一過程的藥物，比如使用通常用於治療血壓和心律不齊的藥物。
p53缺失可驅動頭頸癌中的神經元重新編程
腫瘤中的神經元是什麼類型的神經元呢？研究人員發現侵入腫瘤的神經元是參與應激反應的腎上腺素能神經。並猜測它們是先前存在的神經的延伸物。然而，當他們在小鼠體內導誘腫瘤產生之前切斷腎上腺能神經時，腎上腺能神經仍出現在腫瘤中。
研究人員隨後發現，頭頸癌細胞會分泌包含小分子RNA（microRNA）的囊泡，這些囊泡繼而被附近的感覺神經細胞攝取。如果頭頸癌細胞擁有完整的p53時，分泌出的囊泡中含有特定類型的可使神經元保持靜止狀態的miRNA；當p53突變時，外泌體中的miRNA就會發生變化，然後與現有的感覺神經相連接在一起，並且將感覺神經轉變為腎上腺素能神經。然後，這些新的腎上腺素能神經侵入腫瘤，從而促進腫瘤的生長。
腎上腺素能神經分泌的神經遞質是腎上腺素和去甲腎上腺素，這兩個神經遞質對α和β受體阻滯劑的藥物敏感。長期以來，這些阻滯劑一直用於治療高血壓和心律不齊。
因此在這項研究中，研究員用腎上腺素受體阻滯劑（adrenergic blocker）卡維地洛（carvedilol）治療口腔癌小鼠，結果發現口腔癌小鼠的腫瘤生長和癌細胞增殖明顯降低。並且研究員說，他們正在努力開發腎上腺素受體阻滯劑的臨床試驗，很可能與其他藥物聯合使用。
在該研究中，研究人員發現由於p53突變，使腫瘤相關的神經元被重新編程為腎上腺素能神經元，從而刺激腫瘤的生長。這個神經元參與腫瘤產生的機制可以成為抗癌治療的一個潛在靶點。
3.一種人工改造的PET解聚酶，可分解和回收塑料瓶
DOI: 10.1038/s41586-020-2149-4
日常生活中，塑料製品隨處可見，外賣包裝袋、購物袋、奶茶和飲料瓶等，我們每天都在消耗著大量的塑料製品。廢塑料是一個重要的環境問題，每年約有2億噸廢塑料集聚在填埋場或自然環境中。
聚對苯二甲酸乙二酯（PET）是造成這一問題的一個主要因素，它是世界上最常用的塑料品種之一，全世界每年生產近7000萬噸PET，用於紡織品和包裝瓶。雖然PET瓶可以回收再利用，但目前的回收方法存在問題，使其回收再利用率只有大約30%。 熟料的濫用造成嚴重的熟料汙染。
根據聯合國環境規劃署的數據統計，截至 2018 年，全世界每年產生的塑料廢物已超 3 億噸，其中超過 800 萬噸的塑料會進入海洋。而據估計，自 1950 年代以來，全世界已累計生產了超過 80 億噸塑料，其中約 60％ 最終進入了生態環境或垃圾填埋場，很多塑料垃圾需要數十年乃至上百年的時間才能自然分解掉。而在我們前期的文章中也提到過，很多不能分解的塑料最終又回到了我們的體內，我們每個人一年攝入的微塑料的含量相當於一張信用卡（詳情可見 吃塑料了嗎，您嘞（nei）？）。
在本期《自然》封面中中，Alain Marty和同事報導了一種經過工程改造的酶，它可以有效降解PET至其單體組分。經過10個小時後，該PET水解酶可以實現至少90%的PET解聚。且分解後生成的新PET可跟傳統塑料一樣堅固。尤其是，降解後的單體與利用石油化工原料新生產的單體具有近乎相同的特性，因此能再用於製作塑料瓶——讓我們離實現基於PET的循環經濟更進一步。
在 PET 解聚實驗中，各種水解酶的性能對比
或許我們可以期待，該PET解聚酶能為中國大量的塑料垃圾汙染帶來一條技術解決路徑。
4.星形膠質細胞轉變為多巴胺能神經元，恢復了帕金森病小鼠模型的部分運動機能
doi: 10.1038/s41586-020-2583-3
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是原發性的中樞神經系統退化疾病，發病原因尚不明確。從臨床症狀來看，多起病隱匿而緩慢，記憶和運動功能不斷惡化，且不可逆。
中國有佔全球一半的近300萬的PD患者，且每年新增超過10萬例。PD主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡，導致紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。當患者出現PD臨床症狀時，患者的黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。PD患者多表現出靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，同時還伴隨有抑鬱、便秘和睡眠障礙等非運動症狀。
PD嚴重影響了患者的生活質量。目前該病仍無有效療法，現有的治療方法只能減輕症狀。因此找到一種從根源上治癒PD的策略迫在眉睫，並且在臨床上有重大的意義與價值。
在今年六月份的《自然》封面文章中，付向東教授團隊利用腺相關病毒shRNA或反義寡核苷酸藥物降低了中腦黑質區膠質細胞的RNA結合蛋白PTB的水平，成功的在帕金森病小鼠模型中將膠質細胞轉變為多巴胺能神經元。新生的神經元可以逆轉多巴胺的喪失，恢復了帕金森病小鼠模型的部分運動機能。這項技術也適用於體外人類細胞，表明它有望帶來治療帕金森病之類神經退行性疾病的療法。
在該研究中，研究員首先發現體外分離的小鼠或人源星形膠質細胞在敲降PTB之後，可以高效轉分化為成熟的功能性神經元。
敲敲降PTB後，星形膠質細胞轉分化為神經元
然後研究員接著進行體內實驗，研究員構建了腺相關病毒載體，將載體注射到帕金森病小鼠的中腦中，發現中腦中的星形膠質細胞轉化分成了多巴胺能神經元，可以分泌多巴胺，從而恢復了帕金森病小鼠模型的部分運動機能。
此外，研究員接著嘗試了給帕金森病小鼠注射抑制PTB的反義寡核苷酸，發現其同樣可以使星形膠質細胞轉化為多巴胺能神經元，且有效地逆轉了小鼠運動缺陷的症狀。
在本研究中，研究員利用腺相關病毒shRNA或反義寡核苷酸藥物使形狀角質細胞轉化為有功能的多巴胺神經元，恢復了帕金森病小鼠模型的部分運動機能，本項研究為帕金森氏病的治療提供了富有前景的新思路，具有非常令人興奮的轉化潛力。
5.揭秘蝙蝠的超強免疫力，科學家首度公布6種蝙蝠的高質量基因組圖譜
doi: 10.1038/s41586-020-2486-3
蝙蝠是唯一能夠真正飛翔的哺乳動物，具有很強的飛行能力，同時也是多種人畜共患病毒的天然宿主，能夠攜帶數十種病毒，但是它卻對病毒感染有異乎尋常的免疫力。除了新冠病毒與與蝙蝠有著密切關係，SARS病毒、MERS病毒、伊波拉病毒等也被證實起源於蝙蝠。那為什麼蝙蝠對病毒具有非凡的免疫力呢？
在這期自然封面上，Emma Teeling和Sonja Vernes等人展示了「千種蝙蝠」（Bat1K）研究聯合體測序的六種蝙蝠的高質量基因組。從遺傳學基礎上解釋了蝙蝠的非凡適應能力和高強免疫能力。研究人員提供證據證明了可能促使蝙蝠形成其特殊免疫系統的分子機制。這些參考基因組將成為研究蝙蝠如何耐受冠狀病毒感染時的重要工具，或能增強人類面對COVID-19這類疾病的生存能力。
在該研究中，研究人員通過全基因組篩選發現蝙蝠的一些免疫相關基因在進化上發生正向選擇，表明蝙蝠的共同祖先就開始進化出有別於其他哺乳動物的免疫調節機制。同時，在蝙蝠基因組中，具有免疫刺激功能的基因，比如調節NF-κB信號通路和編碼促炎因子的幾種基因失去了活性。相反，一種抗病毒基因APOBEC3則發生了擴增，這類基因編碼的蛋白參與限制病毒感染和轉座子活性。因此，這些變化都有助於蝙蝠對病原體有更強的耐受性。
全基因組篩選突出了可能參與蝙蝠特殊免疫力的基因的變化
科學家們還在蝙蝠基因組中篩選病毒感染留下的痕跡，發現了大量不同的逆轉錄病毒已整合到蝙蝠的基因組中，意味著蝙蝠已被這些病毒感染，也進一步說明蝙蝠對病毒感染有一貫的耐受力。研究員還發現發現了大量不同的逆轉錄病毒已整合到蝙蝠的基因組中，意味著蝙蝠之前被這些病毒感染過，也進一步說明蝙蝠對病毒感染有一貫的耐受力。
研究人員表示，這些基因組讓我們更好地從分子基礎上理解蝙蝠是如何抵抗冠狀病毒感染的，或能在未來帶來某種方法，提高人類面對COVID-19之類疾病時的存活率。
6.氣候變暖使熱帶森林土壤加速釋放二氧化碳
DOI: 10.1038/s41586-020-2566-4
由於世界逐漸的工業化，二氧化碳的排出也越來越多，使全球變暖變得日益嚴重。在這期《自然》封面文章中，研究員發現，氣候變暖，會使土壤有機質變得不穩定，使更多的二氧化碳被釋放到大氣中，造成惡性循環。
在土壤中，分解作用和植物根部活動都會使土壤中的二氧化碳自然釋放到空氣中。然而，大量的二氧化碳釋放至大氣中，則會加劇全球變暖。
在該研究中，英國愛丁堡大學研究人員領導的團隊在巴拿馬運河巴羅科羅拉多島（BCI）的熱帶雨林土壤中進行了一次增溫實驗。他們建造了加熱裝置，並將其埋在一米深的森林土壤中。在兩年的時間裡，這種裝有加熱電纜和恆溫器的設備使實驗區域的溫度比周圍的土壤高出了4 °C。當土壤增溫4 °C時，CO2排放量出乎意料地增加了55%。結果表明，熱帶土壤對增溫高度敏感，可能對氣候變化具有明顯的正反饋。在氣溫較高的情況下，每公頃熱帶森林每年會額外釋放多達8噸的土壤碳。使全球變暖形成惡性循環。
兩年內對照組和暖化組土壤的二氧化碳排放情況
研究人員表示，倘若溫度繼續按照目前的推測上升，那麼熱帶雨林土壤的碳排放量將顯著增加，將會對大氣中的二氧化碳濃度產生很大影響，對全球氣候變暖造成惡性循環。
7.8個月大回顧——COVID-19研究的進程
DOI: 10.1038/d41586-020-02414-1
這期《自然》封面所示為血液中的新冠病毒SARS-CoV-2的藝術示意圖，創作依據是該病毒的最新冷凍電鏡圖像。圖中顯示了中和抗體（黃色）與SARS-CoV-2表面的刺突蛋白結合。
這篇自然封面文章是一篇社論，在這篇社論中，研究員們回顧了與新冠肺炎有關的關鍵的科學知識。作者們首先介紹病毒是如何被發現的；它是如何在人與人之間傳播的；以及它影響人體的多種方式。
破解病毒密碼
1月11日，上海復旦大學的張永振和他的同事從一名41歲的肺炎患者分離出了一種與SARS-CoV-1相關的冠狀病毒，他們的發現讓世界警覺到一個新事物的存在，發現結果隨後發表在《自然》上。其他團隊也陸續在肺炎患者中發現與之相同的病毒，最後科學家們認為這種新冠病毒是導致新冠肺炎的原因。
不僅是呼吸道病毒
在最初的疾病報告中，科學家們以為新冠病毒只會導致嚴重的呼吸道疾病，可是隨後發現很多患者也表現出其他疾病病狀。很快科學家們發現新冠病毒不僅損害肺部，而且還會導致多系統病變，包括血液系統、心血管系統、腎臟系統、胃腸道系統、內分泌系統、神經系統和皮膚系統。屍檢結果發現，在血液、腎臟、肝臟、心臟和大腦中也存在新冠病毒。
空氣傳播
SARS-CoV-2可以人傳人的事實很快變得清晰。傳播可能通過直接接觸或間接傳播發生，普遍認為SARS-CoV-2的主要傳播途徑是感染者的呼吸飛沫。已經證實，講話和咳嗽時產生的微小飛沫含有病毒顆粒。當呼氣或咳嗽時，較大的液滴會很快掉落在地面上，但更小、更輕的--稱為氣溶膠--可以懸浮在空中。病毒可以在氣溶膠裡存活3小時並保持感染性。飛沫可以通過空氣（氣溶膠）進入氣道而直接傳播。在通風不良的空間中，小呼吸飛沫的持續存在可能會導致SARS-CoV-2的傳播。
新型冠狀病毒以這種方式傳播的可能性是今年4月發表的一項研究的焦點。該研究在武漢兩家醫院進行，研究對象是SARS-CoV-2的空氣動力學。研究人員發現，醫院的一些區域，特別是一些員工區，氣溶膠中病毒RNA的濃度相對較高。研究小組沒有確定這些飛沫是否具有傳染性，但一個總部設在美國的研究小組在4月份報告說，3小時內，SARS-CoV-2和SARS-CoV-1在人工產生的氣溶膠中都穩定且具有傳染性。
目前還沒有明確的證據表明SARS-CoV-2是以這種方式傳播的，其部分原因是很難分別衡量病毒傳播的不同方式。
無症狀患者
隨著病毒開始在世界各地傳播，現在發現沒有症狀的人也可能會傳播病毒。今年3月，來自「鑽石公主」號遊輪的數據顯示，在船上檢測出COVID-19陽性的人中，有17.9%沒有新冠肺炎症狀。無症狀患者也可以傳播病毒，這促進了病毒的傳播。
8.重磅！科學家成功繪製出腸道類器官再生的表型藍圖！
doi：10.1038/s41586-020-2776-9
在過去十年，幹細胞研究領域取得的關鍵進展之一就是類器官體系的發展。即在體外利用幹細胞培育的微型器官。這些類器官能夠展現親緣器官（比如大腦、腎臟、腸道或肺臟）的細胞類型組成和多種功能。類器官正在迅速成為現代生命科學研究的前沿工具，從基礎生物學研究到藥物開發和測試，類器官都能夠通過提供健康或疾病的人類組織來補充動物學實驗，並加速從實驗室研究到臨床試驗的漫長旅程。
源自腸道（哺乳動物更新速度最快的組織）的類器官不僅能夠展示腸道上皮組織的結構，還能表現出腸道組織損傷後的再生能力，然而，目前研究人員並不清楚驅動和調節這一過程的因素和機制。
在這一期nature封面文章中，封面所示為從小鼠成年腸幹細胞（分化與增殖細胞染色）培養而來的類器官。在該研究中，研究員建立了首個腸道類器官發育的功能互作圖譜，來理解腸道組織再生的分子機制。基於此，研究人員還構建了一種基於類器官的篩選平臺，用於鑑定能促進腸道修復的化合物。在該研究中，研究員識別出了一種視黃酸信號通路抑制劑，其能促進類器官表型的再生，該化合物可以修復因放射所誘導的小鼠腸道組織損傷。
腸道器官功能遺傳相互作用的表型景觀和地圖
這個篩選平臺可以對經過化合物文庫處理的40萬個類器官進行分析，從而評估哪種化合物能影響類器官的功能。隨後，研究人員根據表型對每種類器官進行了分類，並針對所篩選的3000種化合物的每一種產生了一種獨特的「表型指紋」圖譜。這一前所未有的資料庫就能幫助研究人員識別出參與類器官發育的230個基因，同時研究者還還繪製出了這些基因之間的功能性遺傳互作圖譜。
研究者Prisca Liberali表示，他們所開發的篩選平臺能廣泛用於各種系統。本文研究結果或為促進急性損傷後腸道上皮組織再生和恢復鋪平道路，比如接受化療或放療的癌症患者等。
9.通過重編程重新恢復年輕的表觀遺傳信息和視力
doi: 10.1038/s41586-020-2975-4
從古至今，延緩衰老都是個熱門話題，基本上每個人都想青春永駐。雖然現在隨著科學的進步和生活質量的提高，人們的衰老速度變得緩慢，但是人類尚未完全破解衰老的密碼，研究人員也一直在尋找阻止衰老過程的方法。
在這期Nature封面文章中，哈佛醫學院David Sinclair團隊的呂垣澄博士與何志剛及Bruce Ksander等團隊的科學家們利用基因療法異位表達Oct4、Sox2和Klf4這3個基因，誘導了神經節細胞重編程，恢復了年輕的表觀遺傳信息，並利用這種方法逆轉了青光眼和衰老造成的視力下降。
這一技術突破也從概念上證明了，通過安全可控的體內重編程，衰老或受損的細胞能夠恢復其年輕的表觀遺傳信息與功能。這項發現如果在進一步的研究中得以證實，可能會在青光眼等年齡相關的視力疾病的護理方面，乃至對整個生物學和醫療領域產生變革。
10.科學家成功繪製出首張人類癌細胞轉移圖譜
DOI: 10.1038/s41586-020-2969-2
大多數癌症患者死亡的主要原因是腫瘤在體內發生了轉移，即腫瘤從一個器官擴散到另一個器官。如果能預先知道癌細胞可能轉移的路線，或許會對癌症治療有很大的幫助。但是關於腫瘤轉移背後的基礎生物學機制，還存在很大的認知空白。
在本期《自然》封面文章中，麻省理工學院-哈佛大學Broad研究所資深科學家金鑫和團隊的研究表明，在動物模型中預測人類癌細胞的轉移是可行的。 研究小組利用 DNA 條形碼技術，將 503 株人類癌細胞系注入到小鼠體內，然後通過將500多株人類癌細胞系與轉移相關的特徵集合起來，創建了癌細胞轉移圖譜（Metastasis Map, MetMap）， 這個轉移圖譜可以確定人類癌細胞系轉移潛能。
利用條形碼細胞系池進行可擴展的體內轉移潛能圖譜繪製。
研究人員根據分析結果創建了花瓣圖（如封面所示），展示了癌細胞的轉移模式。團隊使用該圖評估乳腺癌的腦轉移（乳腺癌患者死亡的主要原因），發現乳腺癌的腦轉移與脂質代謝的變化有關。
與腦轉移潛能相關的脂質代謝物種類
這是首次以如此大的規模確定人類癌細胞株的轉移潛力，也是首次以圖譜的形式對癌細胞轉移進行可視化，不僅有助於科學家的深入研究，對大眾來說這種展現形式也更加親民。
以上就是梅斯醫學為大家盤點的2020年十大Nature生命科學封面文章，當然2020年還有很多很多值回顧的亮點研究，歡迎留言補充~ 相信在即將到來的2021年還會有更多精彩的重要研究成果，讓我們拭目以待！
原標題：《Nature盤點：2020年十大生命科學封面文章丨梅斯評述》
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