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導語：2020年度呼吸領域top10盤點來咯！
2020年接近尾聲，2021年即將到來，在過去的一年中，新冠大流行背景下呼吸領域具有諸多突破性研究，也是最為特殊的一年，梅斯醫學特地給大家選取盤點了重磅級的新冠肺炎（更多可訪問梅斯醫學新冠肺炎專輯）、COPD、電子菸、哮喘指南等突破進展與研究。enjoy～
1. NEJM：新冠病毒12月中旬就已發現人傳人
自2019年12月起，武漢發現了越來越多的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染肺炎（下文稱新冠肺炎）病例。2019年12月29日，當地醫院運用「不明原因肺炎」監測機制，發現了最早報告的4個病例，這4例均與華南海鮮批發市場相關。上述監測機制是在2003年暴發嚴重急性呼吸系統症候群（SARS）疫情後建立，目的是儘早發現新型病原體（如SARS-CoV-2）。
隨後我國其他城市和全世界十幾個國家都發現了感染病例。中國疾病控制和預防中心（CDC）和當地CDC工作人員構成聯合團隊對武漢市最早的425例實驗室確診病例的數據進行了分析，從而描述新冠肺炎的流行病學特徵和傳播動力學。結果於1月30日在線發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上。
Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. DOI: 10.1056/NEJMoa2001316
研究收集經實驗室確診的新冠肺炎病例的人口統計學特徵、暴露史和疾病時間線的信息，描述了病例特徵，並估計了關鍵流行病學延遲時間分布情況。在呈指數增長的初期，研究人員估計了傳染病倍增時間和基本再生數。
研究結果顯示，在最早的425例新冠肺炎確診患者中，中位年齡為59歲，56%為男性。在2020年1月1日前發病的病例中，大部分（55%）與華南海鮮批發市場相關，而在此後發病的病例中，僅8.6%與華南海鮮批發市場相關。平均潛伏期為5.2日（95%CI，4.1～7.0），潛伏期分布情況的第95百分位數為12.5日。在初期，倍增時間為7.4日。由一人傳至另一人的平均間隔時間為7.5日（95% CI，5.3～19），基本再生數估計為2.2（95% CI，1.4～3.9）。
圖A潛伏期的估計分布情況;圖B.由一人傳至另一人的間隔時間的估計分布情況;圖C發病至首次就診的間隔時間估計分布情況;圖D發病至住院的間隔時間的估計分布情況。
研究表明，自2019年12月中旬以來，密切接觸者之間已發生人際傳播，並在此後一個月內逐漸播散。
2. JAMA：顎舌手術治療中重度阻塞性睡眠呼吸暫停症成年患者
阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現的睡眠呼吸疾病，如果不及時治療，會帶來許多不良影響，包括白天嗜睡、生活質量下降、心血管疾病發病率和死亡率增加，許多OSA患者接受輔助治療後效果不顯著。
睡眠呼吸暫停多級手術（SAMS）試驗是一項標準化手術程序的隨機臨床試驗，該試驗可減輕患有中度或重度症狀性OSA且常規器械治療失敗的成年患者的舌後阻塞情況。手術在改善OSA方面比持續進行的醫學治療更為有效。顎舌聯合手術是SAMS其中之一。
澳大利亞弗林德斯大學醫學院Richard教授團隊探究了顎舌聯合手術對OSA常規治療失敗患者的療效。
Effect of Multilevel Upper Airway Surgery vs Medical Management on the Apnea-Hypopnea Index and Patient-Reported Daytime Sleepiness Among Patients With Moderate or Severe Obstructive Sleep Apnea. doi:10.1001/jama.2020.14265
在該研究中，納入的患者均為常規治療失敗以及症狀性中或重度OSA患者，隨機接受多次顎舌手術（改良懸雍垂顎咽成形術和微創舌體積縮小術）或常規醫療（例如，改善睡眠姿勢或減肥）。研究的主要結果為睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI；即呼吸暫停和低通氣事件的次數/h；15-30表示中度OSA，>30表示重度OSA）和Epworth嗜睡評估（ESS；範圍0-24；>10表示病理性嗜睡）。
上呼吸道手術與持續藥物治療OSA患者的影響研究中的AHI和ESS結果
手術組在基線檢查時的平均ESS得分為12.4，6個月時為5.3；常規醫療組基線檢查時的平均ESS為11.1，6個月時為10.5（6個月時，平均基線調整組間差異-6.7）。
研究表明，對於常規治療失敗的中、重度阻塞性睡眠呼吸暫停症患者，接受懸雍垂顎咽成形術和微創舌體積縮小術可減少呼吸暫停和低通氣事件的發生，改善患者嗜睡症狀。
3. Am J Respir Crit Care Med：CHRNA5 / 3區域作為氣流阻塞的遺傳危險因素具有重要作用
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因。根據肺活量測定法將COPD定義為在給予支氣管擴張劑後不能完全逆轉的氣流阻塞。氣流阻塞診斷需要FEV1及其與FVC的比值(FEV1/FVC)均小於各自的正常下限（FVC是對最大深度呼吸後可以強行呼吸的最大空氣量的度量，FEV1是一秒鐘內從肺部排出的空氣量）。此前，醫學界已確定全基因組關聯研究（GWAS）影響肺功能的基因座，但已知影響COPD的基因較少。
為了一探究竟，荷蘭鹿特丹大學教授Bruno H Stricker基於先前的人群家庭研究和病例對照研究進行了一項GWAS薈萃分析，以分析氣流阻塞（氣流阻塞是通過肺活量測定法評估的COPD的關鍵病理生理特徵）。結果發表在AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE雜誌上。
Genome-Wide Association Studies Identify CHRNA5/3 and HTR4 in the Development of Airflow Obstruction. doi: 10.1164/rccm.201202-0366OC
研究分析發現，在染色體15q25.1上有一個區域在有吸菸史人群中有全基因組意義，其中包括AGPHD1、IREB2和CHRNA5/CHRNA3基因，並且該區域在從未吸菸者中也有適度關聯。
研究結果顯示，基因表達研究證實CHRNA5/3存在於肺部、氣道平滑肌和支氣管上皮細胞中。除了15q染色體區域外，之前與FEV1/FVC相關的基因HTR4的單核苷酸多態性在吸菸者中也具有全基因組統計意義。
研究結果表明CHRNA5 / 3區域作為氣流阻塞的遺傳危險因素具有重要作用，該因素可能與吸菸無關，並提示HTR4基因也可能是導致氣流阻塞的病因之一。
4. Lancet：首度公開新冠肺炎死亡危險因素
3月9日，由中日友好醫院曹彬團隊領銜完成，北京協和醫學院、中日友好醫院、武漢金銀潭醫院、清華大學醫學院等機構聯合在《柳葉刀》（Lancet）在線發表的回顧性隊列研究。該研究首度公開新冠肺炎死亡危險因素。
Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.
DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
這項研究涵蓋了191例患者（武漢金銀潭醫院135例，武漢肺科醫院56例），其中137例出院，54例死亡。
院內死亡相關危險因素
研究結果發現，對於年齡較大、d-二聚體水平大於1μg/ L、入院時SOFA評分較高與院內死亡機率呈高相關。除了這幾個獨立危險因素外，在重症新冠肺炎患者中，還有一些臨床特點也預示著病人的預後差，諸如淋巴細胞減低、IL-6過度升高以及鐵蛋白過度升高。
此外，該研究首次發現一半以上的患者患有膿毒症，在患者入院時未檢測到細菌病原體感染的情況下，患者已經出現了膿毒症。該研究提示，在之後的新冠肺炎發病機制研究中，基礎醫學研究者應把研究重點放在病毒感染引起的病毒性膿毒症的發病機制上，這對於患者隔離決策和抗病毒治療時間的指導均具有重要意義。在重感染患者中，延長的病毒脫落與死亡結果相關，病毒的複製和排毒時間與患者的預後直接相關，想要改善患者預後，必須採取及時有效的抗病毒治療措施。
5.NEJM：確定電子菸中導致相關性肺損傷的成分
電子菸是稱為電子尼古丁傳送系統的典型形式，為吸入目的汽化含有尼古丁的液體。自2019年以來，美國不斷傳出電子菸導致使用者出現肺炎甚至死亡的病毒，今年2月中旬，美國CDC報告了全美2800多例需要住院治療的電子菸使用相關肺損傷（EVALI），影響之大。因此美國CDC團隊在NEJM上發表了一項聚焦EVALI的研究，確定當前導致EVALI爆發的病原體。
Vitamin E Acetate in Bronchoalveolar-Lavage Fluid Associated with EVALI.
DOI: 10.1056/NEJMoa1916433
研究從患有EVALI的患者中檢測支氣管肺泡灌洗液（BAL）中的有毒物質，進行同位素稀釋質譜分析，以測量幾種醫學界公認的有毒物質：維生素e醋酸酯，植物油，中鏈甘油三酸酯油，椰子油，石油餾出物和稀釋劑萜烯。
分析結果顯示，在EVALI患者的BAL液中檢出了維生素E醋酸酯，另外，在BAL液中也可檢測到四氫大麻酚（THC）和尼古丁以及它們的代謝物，THC是大麻中的活性成分，通常被用在違法產品中，維生素E醋酸酯被用作THC的電子液體的切割劑。
該研究證實含四氫大麻酚產品電子菸中添加維生素E醋酸酯導致相關性肺損傷，導致肺部的表面活性物質「無法提供維持呼吸所必須的表面張力。另外，加熱維生素E醋酸酯可以產生致癌的烯烴和苯，而這些物質在醫學領域被公認為對人體產生有害影響。
6. Am J Respir Crit Care Med：奧馬利珠單抗可抑制阿司匹林超敏反應
阿司匹林加劇呼吸道疾病（AERD）的特徵在於重度哮喘、阿司匹林超敏反應和其他非甾體抗炎藥、慢性鼻竇炎與鼻息肉病和半胱氨醯白三烯。儘管非特異性AERD很常見，但有一部分患者會出現血清總IgE水平升高。
在AERD中，阿司匹林超敏反應通常是終生的，意外暴露於非甾體抗炎藥會導致後續危及生命的哮喘發作。系統性皮質類固醇治療可部分減輕AERD中阿司匹林引起的氣道症狀，但不能完全抑制終生的阿司匹林超敏反應。除了阿司匹林脫敏外，沒有一種治療方法能完全抑制阿司匹林超敏反應。因此，在接觸非甾體類抗炎藥物後，確定能強烈抑制超敏反應的藥物非常重要。
奧馬利珠單抗是一種人源化重組單克隆抗IgE抗體，可選擇性地與IgE恆定區結合，阻斷游離IgE與IgE受體的結合。以往的研究表明，奧馬珠單抗治療可以抑制阿斯匹林超敏反應，但目前尚未有隨機試驗探究奧馬珠單抗對AERD、阿司匹林超敏反應和尿白三烯E4（LTE4）過量生產的功效。此外，仍不清楚在開始奧馬珠單抗治療後的哪個時間點對AERD患者進行臨床療效觀察。
來自日本湘南鎌倉綜合醫院免疫學和過敏學中心團隊在呼吸頂刊American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine發表了一篇研究，旨在評估患者在口服阿司匹林治療期間，奧馬利珠單抗對阿司匹林超敏反應、LTE4過量產生和AERD的療效。
Omalizumab for Aspirin Hypersensitivity and Leukotriene Overproduction in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease. A Randomized Controlled Trial. doi: 10.1164/rccm.201906-1215OC
研究人員進行了一項雙盲、隨機、交叉、安慰劑對照的單中心研究。將AERD特應性患者隨機分配，分別接受奧馬利珠單抗或安慰劑治療3個月，然後進行>18周的衝洗期（交叉設計）。主要終點是口服阿司匹林試驗期間，意向治療人群的LTE4濃度對數下面積水平與時間曲線的差異。並測量了LTE4和肥大細胞的主要環氧合酶產物（tetranor-PGDM）。
（A和B）安慰劑和奧馬珠單抗LTE 4（A）和tetranor-PGDM（B）濃度水平不同。
研究結果顯示，口服阿司匹林試驗期間LTE4濃度與時間曲線的對數下面積水平在奧馬珠單抗階段顯著低於安慰劑階段。
安慰劑和奧馬利珠單抗各階段的尿液和血液生物標誌物的差別
此外，研究人員表示，在奧馬珠單抗治療的7天內，外周嗜酸性粒細胞計數和血清骨膜素水平被顯著抑制，這些結果表明，奧馬利珠單抗可以在24小時內開始有效抑制AERD中嚴重的嗜酸性氣道炎症和肥大細胞活化，並有可能在3個月內改善阿司匹林超敏反應。
該研究結果表明，奧馬利珠單抗治療抑制了口服阿司匹林治療過程中LTE4的過量產生和上/下呼吸道症狀，同時抑制阿司匹林超敏反應。
7. JAMA：2020年哮喘指南更新
由於頻繁的發病率和死亡率，哮喘成為世界範圍內的主要公共衛生問題之一。哮喘指南（GINA）於1991年由美國國家心臟、肺和血液研究所首次發布，並於2007年更新。今年，該專家小組再次更新了哮喘指南發表在JAMA雜誌上，還應「新型冠狀病毒肺炎（Covid-19）大流行」之景，提出了疫情下哮喘管理治療的臨時指導意見。
JAMA
GINA2020更新要點如下：
1. 建議哮喘患者繼續使用其正在使用的處方藥物，尤其是要繼續照常規範使用吸入糖皮質激素（ICS）和口服糖皮質激素（OCS）等。突然停止ICS治療會導致潛在風險，包括哮喘加重、惡化等；對於重症哮喘患者，應繼續使用生物治療，避免突然停用OCS。
2. 輕度哮喘的治療管理新增支持證據，所有成人和青少年輕度哮喘患者都應使用含有低劑量ICS的控制藥物治療方案，以減少發作風險，並且基於安全性考慮，不再建議單獨使用短效β2受體激動劑（SABA）治療。
3. 輕度哮喘患者按需使用ICS-福莫特羅時不需要進行炎症表型分析；按需使用ICS-福莫特羅在降低風險和控制症狀方面的益處與基線特性無關。
2020 GINA 哮喘階梯治療方案（成人及青少年）
4. 警惕孟魯司特鈉的不良反應
FDA已於2020年3月對孟魯司特鈉進行了黑框警告，提醒警惕其引起的包括自殺在內的嚴重神經精神不良反應。
5. 哮喘發病影響因素新的證據表明，全球13%的兒童哮喘可能與交通導致的空氣汙染有關，肥胖也可能是哮喘發病的危險因素。
6. 兒童哮喘管理
2020年增加的新證據包括一項系統綜述表明，包括哮喘自我管理在內的以學校為基礎的治療方案減少了患哮喘兒童的急診次數、住院次數和活動減少的天數。每日吸入皮質激素比孟魯司特鈉等白三烯受體拮抗劑（LTRA）可以更有效地控制症狀和減輕病情。
7. 哮喘合併COPD章節被重寫
哮喘合併慢性阻塞性肺疾病（COPD），兼具哮喘和COPD特徵，臨床上常見。GINA 2020對這部分進行了重寫，關注臨床認知和安全的初始治療，添加了新的摘要圖。這部分的重點是對初級保健和普通臨床醫生的建議。有研究證據表明，有哮喘和COPD特徵的患者應使用含ICS的藥物治療方案，與單獨使用長效支氣管擴張劑相比，含ICS的治療方案可以降低其住院和死亡風險。
對於哮喘，儘管尚無治癒方法或確立的預防手段，但仍可獲得有效的治療方法，此次《 2020年哮喘指南更新》中的建議將改善哮喘患者的健康。
8.NEJM：提高動脈血氧分壓至55-70mm Hg不能降低急性呼吸窘迫症候群死亡率
急性呼吸窘迫症候群（ARDS）是由肺內原因/肺外原因引起的，以頑固性低氧血症為顯著特徵的臨床症候群，是重症監護病房入院患者的常見問題。機械通氣是救治ARDS患者的關鍵醫療措施，在大多數ARDS患者中，為了維持足夠的充氧，應確保吸入大量的氧氣。
對於ARDS患者，現行指南推薦保持患者動脈血氧分壓（PaO2）在55-80mmHg之間。法國Strasbourg大學Olivier Collange博士團隊就提高PaO2對ARDS患者的影響進行了研究。
Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. DOI: 10.1056/NEJMoa1916431
該研究將ARDS患者分為保守性氧治療組（靶點PaO2，55-70mm Hg；血氧飽和度由脈搏血氧測定法測量[Spo2]，88-92%）和研究性氧治療（靶點PaO2，90-105mm Hg；Spo2≥96%）。研究持續7天，均採用相同的機械通氣策略。研究的主要終點是在28天內因任何原因死亡。
前90天的Kaplan–Meier生存曲線。兩條生存曲線的比較顯示，在校正了Pa o 2：吸入氧氣FiO2後，兩組生存率存在顯著差異，保守性氧治療組生存率較低。
研究發現，第28天，保守氧治療組死亡率34.3%，研究性氧治療組死亡率26.5%。第90天，保守氧治療組患者死亡率44.4%，研究性氧治療組患者死亡率為30.4%。
研究結果顯示，提高動脈血氧分壓至55-70mm Hg不能降低急性呼吸窘迫症候群死亡率。
9. J Thromb Haemost：TE與各種分子亞型癌症患者較差的生存結局有關
血栓栓塞症（TE）在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中很常見，並且預後較差。此前，醫學界對於NSCLC的最新研究進展已經可以確定分子亞型，例如ALK和EGFR突變。然而一直以來，這些亞型與TE風險之間的關聯尚未得到充分研究。
今年發表在Journal of Thrombosis and Haemostasis雜誌上的回顧性隊列研究探究了NSCLC分子亞型與TE風險之間的關聯。
Risk of Thromboembolism in Patients with ALK and EGFR‐Mutant Lung Cancer: A Cohort Study. DOI: 10.1111/jth.15215
在該研究中，TE事件包括深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、內臟靜脈血栓形成（VVT）和動脈事件。研究人員通過Kaplan-Meier方法估算了每種分子亞型（野生型、ALK突變型和EGFR突變型）患者的無TE存活率和總存活率。Cox比例風險回歸分析用於確定與終點TE和總體生存率相關的因素。TE被分析為有條件的、時間依賴性的協變量，以評估其對整體生存的影響。
在33.1個月的中位隨訪期間，TE發生率為21.3％。在ALK突變型NSCLC患者中觀察到TE的累積率最高43.5％，隨後是EGFR突變癌患者21.2％和野生型癌症患者17.2％。隨訪六個月，ALK突變型癌症患者的TE累積發生率為15.7％、EGFR突變型癌症患者為8.8％，而野生型癌症患者為9.2 ％。經歷過TE的患者的總生存期較差（所有患者：HR=2.8，95％CI為2.1-3.6）。
由此，研究結果表明，ALK突變晚期肺腺癌患者的TE發生率最高。該研究提示，TE與各種分子亞型癌症患者較差的生存結局有關，在進行血栓預防的決策時應考慮這些結果。
10. NEJM：確定3p21.31基因簇是Covid-19呼吸衰竭患者的遺傳易感性位點
Covid-19是一種全身性疾病，涉及血管內皮的損傷，但對潛在的發病機理了解甚少。SARS-CoV-2患者在疾病行為方面存在一定的差異，為了探究導致嚴重Covid-19呼吸衰竭的宿主遺傳因素，來自歐洲10多國家的專家聯合進行了GWAS與Covid-19疾病嚴重程度有關的潛在遺傳因素的研究，結果發表在NEJM上。
Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. doi: 10.1056/NEJMoa2020283
研究總共分析了8582968個單核苷酸多態性，並對亞組分層進行了薈萃分析。
分析後發現，Covid-19重症患者在3p21.31位點的rs11385942存在交叉複製關聯，9q34.2位點的rs657152存在交叉複製關聯，在全基因組水平上顯著差異（優勢比分別為1.77和1.32）。在3p21.31位點，關聯信號跨越了SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1基因。9q34.2位點的關聯信號與ABO血型位點一致。血型特異性分析顯示，A血型人群的感染風險高於其他血型（風險比：1.45），而O血型具有保護作用（風險比：0.65）。
Meta分析關聯統計的圖譜，突出了嚴重Covid-19與呼吸衰竭的兩個具有全基因組意義的易感性位點. doi: 10.1056/NEJMoa2020283
該研究發現3p21.31基因簇是Covid-19呼吸衰竭患者的遺傳易感性位點，並證實了ABO血型系統與新冠肺炎易感之間潛在關係。
以上研究是梅斯醫學整理的呼吸領域一些重大突破性研究，當然2020年還有很多很多值回顧的亮點研究，歡迎留言補充哦～
相信在即將到來的2021年還會有更多精彩的研究，讓我們拭目以待！
來源：梅斯醫學綜合報導
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