CRISPR領域最新進展盤點（十）

2020-10-18 PaperRSS

CRISPR系統為代表的基因編輯工具發展迅猛，被廣泛應用於動植物基因組編輯、文庫篩選、核酸檢測和基因治療等等，相關成果層出不窮。此外，近年來基於CRISPR-Cas9系統開發的單鹼基編輯系統（Base editors）更是如火如荼，新的先導編輯系統（Prime editor）也正在興起。因此，筆者盤點最近一段時間CRISPR領域的最新進展，以饗讀者。

一、bioRxiv：新機制- AcrIF9誘導CRISPR-Cas複合物與非特異性DNA結合

噬菌體和其他可移動的遺傳元件表達Anti-CRISPR蛋白(Acr)以保護它們的基因組不被CRISPR-Cas系統破壞。Acrs通常會阻斷CRISPR-Cas系統結合或切割核酸底物的能力。

2020年5月29日，Acr領域大牛、加拿大多倫多大學Alan R Davidson和德國馬爾堡大學團隊合作，研究了一種不尋常的Acr，AcrIF9，發現它能誘導I-F CRISPR-Cas（Csy）複合物的gain-of-function，導致I-F Csy與既缺乏PAM序列又缺乏序列互補性的DNA強烈結合。

研究發現，特異性和非特異性的dsDNA在Csy：AcrIF9複合物上競爭相同的位點，但特異性的ssDNA似乎仍然通過與CRISPR RNA的互補性結合。還證明了誘導非特異性DNA結合是不同AcrIF9同源物的保守屬性，這意味著這一活性有助於該Acr家族的生物學相關功能。AcrIF9提供了Acr抑制CRISPR-Cas系統的各種令人驚訝的機制的另一個例子。

原文連結：https://doi.org/10.1101/2020.05.28.119941

二、 CDD： 中國農大連正興團隊獲得FGF5敲除的杜泊綿羊

成纖維細胞生長因子5(FGF5)是著名的毛髮周期生長期的主要抑制因子。FGF5基因的突變會導致老鼠、驢、狗、貓甚至人的睫毛變長。綿羊是羊毛生產的重要來源。如何快速有效地提高羊毛產量是亟待解決的問題

2020年5月29日，中國農業大學連正興團隊在Cell Death & Disease發文，利用CRISPR/Cas9系統獲得了5隻FGF5基因敲除的杜泊綿羊。基因敲除(KO)綿羊FGF5 mRNA表達水平顯著降低，所有FGF5蛋白功能紊亂。KO羊的細毛密度和活躍毛囊密度顯著增加。雄激素與FGF5基因下遊的Wnt/β-catenin信號之間的串擾起著關鍵作用。首次建立了包括FGF5、FGFR1、雄激素、AR、Wnt/β-catenin、Shh/Gli2、c-myc和krts在內的下遊信號通路。這些發現進一步改善了FGF5基因的功能，為雄激素性脫髮的治療提供了思路。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41419-020-2622-x

三、 SA： 顧臻團隊開發DNA納米分子載體遞送Cas12a RNP

除了被廣泛研究的CRISPR-Cas9之外，CRISPR-Cas12a還是一個有效的基因組編輯工具。然而，開發高效的CRISPR-Cas12a非病毒遞送系統仍然具有挑戰性。

2020年5月20日，加州大學洛杉磯分校（UCLA）生物工程系教授顧臻團隊在Science Advances發文，展示了一種基於DNA Nanoclew(NC)的載體，用於傳遞Cas12a核糖核蛋白(RNP)來調節血清膽固醇水平。

DNA NC可以通過DNA NC與crRNA之間的互補，有效地負載Cas12a/crRNA RNP。陽離子聚合物層的加入凝聚了以DNA為模板的核心，並允許進一步塗覆電荷反轉聚合物層，這使得組件在生理pH下帶負電荷，但在酸性環境下恢復正電荷。當選擇PCSK9作為靶基因時，由於PCSK9在調節血清膽固醇水平方面的重要作用，在體內觀察到PCSK9的有效幹擾(~48%)，顯著降低了PCSK9的表達，獲得了控制膽固醇的治療效益(~45%的降膽固醇)。

原文連結：

https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaba2983

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