眾所周知，淋巴系統對於維持體液平衡，執行免疫監視以及飲食中脂類物質攝取等重要生理功能具有重要作用。同時淋巴管脈系統也參與多種人類疾病過程，淋巴管的形成在慢性炎症和腫瘤擴散過程中都會發生，同時淋巴管功能失調還會造成人類淋巴水腫症候群。但人們對於淋巴管發育及功能發揮過程中的調節機制仍了解較少。
一百多年以來，科學家一直在為淋巴系統起源這一問題爭論不休，有些科學家認為，淋巴系統起源於成血管細胞（angioblast）的特化幹細胞，另外一些科學家則認為是由胚胎靜脈分化而成。隨著科學研究不斷取得進展，事實也變得越來越清晰。
直到2015年5月20日在Nature雜誌上發表的一項研究才將「淋巴系統起源」這場百年之爭平息下來。這項研究通過對轉基因斑馬魚胚胎進行活體成像來跟蹤各個淋巴內皮細胞和它們後代的世系發現，淋巴祖細胞是從以前沒有被表徵的位於主靜脈床上的一組多能成血管細胞形成的，後者具有不僅形成淋巴細胞、而且形成動脈細胞和靜脈細胞的潛力。結果顯示，淋巴細胞確實是由靜脈生長而成，但它們起源於靜脈內包含成血管細胞的微環境。
研究人員通過對小鼠採用「遺傳命運圖譜（genetic fate-mapping）」方法發現小鼠心臟淋巴內皮細胞有兩個起源，一個是靜脈內皮細胞，另一個是卵黃囊細胞非靜脈祖細胞來源。
圖：Molecular characterization of the murine cardiac lymphatic vasculature
同時，研究人員發現心臟中的淋巴管生成會受到心肌梗塞的影響，通過VEGF-C促進淋巴管生成可以在發生梗塞後改善心臟功能。另外，研究人員發現一個叫做WNT5B的基因B是促進幹細胞分化為淋巴細胞的重要因子，當研究人員將WNT5B添加到胚胎幹細胞中時，這些細胞真的分化為了淋巴細胞，這也就是說研究人員從成像斑馬魚開始，最終找到了使生成淋巴細胞成為可能的一個因子。隨著這場淋巴系統起源之說的百年之爭落下帷幕，越拉越多的與淋巴管起源的相關研究取得重大進展。
改寫教科書：大腦內存在淋巴管
2015年6月1日，《自然》雜誌發表了一項驚人的，顛覆了數十年教科書的研究結果，大腦內存在淋巴管。這一發現很好的解釋了T細胞和DC疫苗對腦膠質瘤有效的原因。
維吉尼亞大學醫學院研究人員確定了大腦是通過從前認為不存在的一些脈管直接與免疫系統相連。在全身淋巴管已徹底定位的情況下，這些脈管能逃避人們檢測，這本身就令人驚訝，這一研究發現的意義則在於，將有可能對從自閉症、老年痴呆和多發性硬化等神經系統疾病的研究和治療產生重要影響。
維吉尼亞大學醫學院神經科學教授、腦免疫學和神經膠質中心主任Jonathan Kipnis博士說：「這一研究徹底回答了大腦免疫反應是否存在，多發性硬化症患者如何會受到免疫攻擊，等大腦免疫反應的基礎問題。像所有其他的組織一樣，大腦也可以通過腦膜淋巴管與外周免疫系統產生相互作用，這顛覆了過去關於大腦是免疫豁免器官的概念。我們相信，每個神經系統疾病都具有免疫因素，這些淋巴管或許扮演了重要角色。」
發現淋巴管發育的一個關鍵基因
其實，早在2013年《生物化學雜誌》（Journal of Biological Chemistry）在線發表了中科院上海生科院營養所陳雁研究組的最新研究進展：「The RAS guanyl nucleotide-releasing protein RasGRP1 is involved in lymphatic development in zebrafish」，揭示了斑馬魚淋巴管發育過程中的一個關鍵基因，。
在這一研究中，博士生黃恆等人用斑馬魚作為動物模型深入研究了RasGRP1在淋巴管發育過程中的功能以及機制。研究發現，在斑馬魚胚胎中敲減RasGRP1能夠導致斑馬魚淋巴管的發育缺陷，主要是胸導管（thoracic duct）發育缺陷，伴隨著心包膜以及身體軀幹位置的淋巴水腫。進一步研究發現，胸導管發育的缺陷是由於血管二次出芽過程中靜脈出芽所佔比例增多，而淋巴管出芽所佔比例減少導致的。外源表達持續激活的Ras能夠緩解RasGRP1敲減引起的表型。另外還發現同時敲減RasGRP1和血管內皮生長因子受體Vegfr3協同導致胸導管發育缺陷。該研究首次揭示了RasGRP1在斑馬魚淋巴管發育過程中的作用，同時為Ras信號在淋巴管發育中的研究提供了新的線索。
CDK5——調節淋巴管發育的「老司機」
國際學術期刊nature communication在線發表了德國科學家的一項最新研究進展，他們發現細胞周期依賴性激酶5（cdk5）對於淋巴管發育具有重要調節作用。
在該項研究中，研究人員發現細胞周期依賴性激酶5（cdk5）是淋巴管發育過程中一個非常重要的調節因子。研究人員在內皮細胞中特異性敲低cdk5的表達水平能夠引起先天性淋巴管功能紊亂以及淋巴水腫。通過對機制進行研究發現，轉錄因子foxc2是淋巴管脈系統中cdk5的一個關鍵作用底物，cdk5能夠通過對foxc2進行磷酸化調節其活性，從而將cdk5與淋巴管發育和瓣膜形態發生聯繫在一起。
綜上所述，這項研究發現細胞周期依賴性激酶cdk5能夠通過調節轉錄因子foxc2活性參與淋巴管發育和瓣膜形成，對於探究淋巴管發育的調節機制具有一定意義。
近幾十年的研究雖然發展迅速，碩果纍纍，淋巴管的起源之說的鮮有研究，也打破了各個醫學領域的僵局，為疾病的預防，診斷，治療提供更多的新的方法，帶來新的突破。
原始出處
1，J. Nicenboim, G. Malkinson, T. Lupo et al.Lymphatic vessels arise from specialized angioblasts within a venous niche.Nature, May 20, 2015.doi:10.1038/nature14425
2，Klotz L, Norman S, Vieira JM, Masters M, Rohling M, Dubé KN, Bollini S, Matsuzaki F, Carr CA, Riley PR.cardiac lymphatics are heterogeneous in origin and respond to injury.Nature. 2015 Jun 4
3，Martinez-Corral I1, Ulvmar MH1, Stanczuk L1, Tatin F1, Kizhatil K1, John SW1, Alitalo K1, Ortega S1, Makinen T2.Nonvenous origin of dermal lymphatic vasculature.Circ Res. 2015 May 8
4，Stanczuk L1, Martinez-Corral I1, Ulvmar MH2, Zhang Y2, Laviña B2, Fruttiger M3, Adams RH4, Saur D5, Betsholtz C6, Ortega S7, Alitalo K8, Graupera M9, Mäkinen T10.cKit Lineage Hemogenic Endothelium-Derived Cells Contribute to Mesenteric Lymphatic Vessels.Cell Rep. 2015 Mar 10
5，Antoine Louveau, Igor Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, David Castle, James W. Mandell,Kevin S. Lee, Tajie H. Harris & Jonathan Kipnis.Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels.Nature, June 1, 2015.doi:10.1038/nature14432
6，Heng Huang, Ting Jin, Lin Wang, Fulong Wang, Rui Zhang, Yi Pan, Zhenzhen Wang and Yan Chen*.The RAS guanyl nucleotide-releasing protein RasGRP1 is involved in lymphatic development in zebrafish。JBC.2016
7，Cdk5 controls lymphatic vessel development and function by phosphorylation of Foxc2.doi:10.1038/ncomms8274
會議時間：2017年8月25-26日 地點：大連
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