今日《自然》:真沒想到,分子伴侶還能用來治療帕金森病?

▎學術經緯/報導

帕金森病是一類常見的神經退行性疾病。在這些患者的神經細胞裡，往往能看到一類叫做路易小體（Lewy bodies）的結構，裡頭是α突觸核蛋白的積聚。如何針對這類蛋白，避免路易小體的產生，也是帕金森病治療領域的一個熱門方向。

今日，《自然》雜誌在線發表了一篇來自歐洲的論文。來自瑞士巴塞爾大學（University of Basel）和蘇黎世聯邦理工學院（Eidgen ssische Technische Hochschule Zürich）的科學家們發現，人體裡有一類蛋白可以為我們保駕護航。一旦這類蛋白的「保鏢能力」出了問題，就會促進α突觸核蛋白的積聚，以及路易小體的誕生。

說到這類蛋白，我們都不陌生。它就是在蛋白質摺疊中扮演重要角色的分子伴侶蛋白（chaperone proteins）。在健康的人類細胞裡，α突觸核蛋白周圍總能找到分子伴侶蛋白，後者能協助前者維持自己的功能。為了研究兩者之間的結合會如何影響到α突觸核蛋白的積聚，研究人員們做了系統的分析。

缺乏分子伴侶，會讓蛋白出現錯誤摺疊和積聚（圖片來源：Medievalpacman [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

「利用頂級的核磁共振技術，我們發現了分子伴侶蛋白與α突觸核蛋白結合的特定模式，」本研究的通訊作者之一Sebastian Hiller教授說道：「這不是一種固定的結合，而是一種動態的結合，一直會發生變化。」

具體來看，研究人員們發現6種高度多樣化的分子伴侶，能夠識別α突觸核蛋白上的一個經典區域，其中包括該蛋白的N端，以及Tyr39周圍的序列。兩者之間的結合能夠阻礙α突觸核蛋白進行積聚。

相反，如果阻礙α突觸核蛋白與其中幾類分子伴侶（比如HSC70，以及HSP90的家族成員）的結合，會導致前者出現瞬時的膜結合。這種變化會讓α突觸核蛋白發生重定位，移動到細胞內的線粒體中。而線粒體正是細胞內的「發電廠」。這些不速之客會破壞線粒體的功能，讓細胞發生損傷。事實上，過去科學家們在路易小體裡，也的確找到了來自線粒體的膜片段。

這個發現有望讓我們找到減少α突觸核蛋白積聚的方法（圖片來源：Suraj Rajan [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

研究人員們也確信，α突觸核蛋白的Tyr39位點是與分子伴侶結合的關鍵。因為如果該酪氨酸出現磷酸化，就會直接影響兩者之間的結合，進而促進路易小體的誕生。這也能夠解釋，為何一些蛋白激酶看似與帕金森病有關。

「我們的工作對分子伴侶的功能提出了疑問。以前我們以為它只是幫助蛋白摺疊成應有的形狀，」Hiller教授說道：「分子伴侶的作用不僅僅是協助蛋白摺疊。它們就像影子一樣，還會通過與多種蛋白的靈活結合，控制細胞內的進程。」

在論文的摘要中，研究人員們指出，他們的研究揭示了α突觸核蛋白的一個重要調控機制，有望為帕金森病的治療與預防帶來新的思路。

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[2] Molecular bodyguards against Parkinson's disease, Retrieved December 4, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/uob-mba120319.php

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