作者：深圳大學醫學部生物醫學工程學院（趙鄧超、陳昕、陳思平、沈圓圓）；深圳市康寧醫院精神衛生研究所（王峰）
隨著人口老齡化的發展，帕金森病、特發性震顫、神經性疼痛、腦膠質瘤、阿爾茲海默症候群（Alzheimer’s disease，AD）等中樞神經系統（central nervous system，CNS）疾病的患者數量越來越多。由於CNS疾病的病因和發病尚不明確，出現症狀前不易確診；且血腦屏障的存在導致能進入患者腦組織的藥量很低，給預防和治療CNS疾病帶來了嚴峻的挑戰。目前臨床上已經開展應用經顱磁共振引導聚焦超聲（transcranial MR guided focused ultrasound，tcMRgFUS）治療震顫、運動障礙等。近年來出現的超聲神經調控新技術也開始了臨床前研究。本文就近年超聲治療CNS疾病的研究進展進行綜述，報導如下。
1.生物醫學超聲的生物學效應
超聲波以連續波或脈衝的形式傳入人體多種組織，與生物組織相互作用的過程中，產生熱效應和非熱效應，這些效應是超聲應用於醫學治療的基礎。熱效應是由於超聲波在組織中傳播時，散射的能量被周圍組織吸收，導致組織溫度的升高。非熱效應包括空化效應、力學效應等，其中空化效應為在超聲的作用下，組織中的微小氣泡或注射的微泡振動、生長並不斷聚集聲場能量，當能量達到閾值時，空化氣泡急劇崩潰閉合的過程；力學效應為超聲在組織的傳播過程中，由於物體對入射聲波的吸收和散射作用，引起聲能密度變化而產生聲輻射力。
研究表明空化效應在超聲神經調控的作用機制中起主導地位，可能超過熱效應和聲輻射力效應的作用。目前臨床上應用tcMRgFUs的MR過程獲取的圖像來引導聚焦超聲波的發送，達到破壞靶區腦組織的目的，從而治療CNS疾病。
2.高能量超聲消融治療CNS疾病的研究進展
1）帕金森病：為好發於老年人的神經變性病，其臨床主要特徵為運動障礙，60歲以上發病率可達1%。Magara等首次應用tcMRgFUS技術對帕金森病患者進行治療，術後3個月依據統一帕金森病評定量表和綜合症狀緩解進行評估，結果發現評分分別降低了7.6%、22.5%，但同時也出現了復發現象；隨後改進方案後進行再治療，評分分別降低了60.9%、56.7%。結果表明該方法治療帕金森病具有可行性、安全性、準確性，術後無神經系統方面的副作用。
Sperling等對震顫性帕金森病患者行聚焦超聲丘腦切開術，術後3個月發現手術組和對照組在認知、情緒或行為上無明顯差異，結果表明單側聚焦超聲丘腦切開術可以改善震顫性帕金森病患者的生活質量和活動能力。應用超聲消融靶區腦組織對帕金森病有較好的治療效果，雖然有復發的現象，但術後患者的生活質量得到改善，且無神經系統方面的副作用，提示該方法治療帕金森病前景廣闊。
2）特發性震顫：為最常見的運動障礙疾病之一，其臨床表現不僅包括典型的動作或姿勢性震顫，還包括一些非運動症狀如認知障礙、睡眠障礙及嗅覺障礙等。Lipsman等對4例特發性震顫患者進行了tcMRgFUS治療，術後評估發現患者的臨床震顫評分下降，書寫和運動能力提升，表明在MR引導下的聚焦超聲可能是治療致殘的、耐藥性特發性震顫的一種安全有效的方法，但目前缺乏大規模的實驗證實該方法的安全性、有效性和持久性。
Jung等分析了20例接受單側MRgFUS丘腦切開術的特發性震顫患者病例資料，定期對患者進行隨訪評估，結果發現術後1年患者不僅在震顫控制方面有著積極的作用，且認知功能和生活質量顯著改善。表明tcMRgFUS對有耐藥性等特發性震顫患者有較好的療效，具有十分重要的臨床意義。
3）神經性疼痛：由外周神經、中樞神經損傷或功能異常引起的慢性疼痛。Jeanmonod 等應用tcMRgFUS 技術治療11例神經性疼痛患者，在51℃~64℃的峰值溫度下作用於中央外側丘腦核的後部，產生了直徑為3~4 mm的熱消融範圍。術後6例患者疼痛得到了快速和持續的緩解，影像學顯示其熱消融部位出現由水腫包圍的橢圓形熱潮，1例患者發生併發症（出血），後將空化檢測和超聲溫度控制在60℃以下，有效避免了併發症的產生。由此可見，tcMRgFUS技術對神經性疼痛有較好的臨床應用前景，溫度是其關鍵因素之一。
4）腦膠質瘤：為人體中樞神經系統中最常見的原發性腫瘤，在腦腫瘤中有著較高的復發率和死亡率，且由於血腦屏障的存在，到達病灶的藥量很低。超聲聯合微泡開放血腦屏障能提高到達病灶的藥量。腦組織在加熱的情況下其組織蛋白發生變性，從而使腦腫瘤組織的細胞死亡，超聲的空化效應產生的機械性破壞使腦組織細胞液化壞死或失活，能夠高精度作用於靶組織，對周圍組織影響小，且該方法可以檢測和控制。
Coluccia等對1例丘腦復發性膠質母細胞瘤患者行tcMRgFUS消融治療，結果發現在不造成患者的神經缺陷或其他不良反應的情況下，實現了部分腫瘤消融，證明應用tcMRgFUS安全消融腦腫瘤組織的可行性。由此可見，tcMRgFUS可以無創、有效、準確消融腦腫瘤組織，避免了開顱手術的風險。
5）神經退行性疾病：AD是進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，伴有神經精神症狀和行為障礙。2016年數據顯示全球約有4700萬AD患者。由於血腦屏障的存在，阻礙了許多有治療作用的大分子物質進入腦內，影響了治療效果。
最近研究表明，超聲可用於去除動物腦內的澱粉樣蛋白沉積，並改善記憶認知功能。Leinenga等研究發現在沒有其他給藥的情況下，超聲輻照聯合微泡對AD轉基因小鼠進行血腦屏障的開放，可以去除小鼠腦中Aβ蛋白的沉積，術後對小鼠經Y型迷宮的空間記憶任務進行測試，結果表明超聲輻照組小鼠的記憶功能得到了改善。
Lipsman等應用tcMRgFUS聯合微泡的方法開放了5例患有早期至中期AD患者的血腦屏障，結果發現血腦屏障可安全、暫時、重複地開放，所有患者在手術當天和隨訪期間無死亡、出血、腫脹或神經功能缺損現象，3個月內患者的認知評分未顯著下降，Aβ蛋白在超聲輻照後組織成分未發生改變。由此可見，超聲聯合微泡可有效、無創、可逆、重複地開放動物和人的血腦屏障，可消除AD的Aβ蛋白，通過開放的血腦屏障，或與藥物結合從而遞送大分子藥物入腦，是一種治療AD潛在的方法。
3.低能量超聲神經調控應用於CNS疾病治療的研究進展
神經調控為近年來出現的無創性腦刺激與調控新技術，實現了對神經刺激和抑制雙模調控作用，其超聲能量遠低於超聲消融的能量。通過不同強度、頻率、脈衝重複頻率、脈衝寬度、持續時間等參數使刺激部位的中樞神經產生刺激或抑制的效應。經顱超聲神經調控可以非侵入性透過顱骨在腦內聚焦，空間解析度高，相對於原本治療方法的毀損和切除而言，該過程可逆，治療參數可被體外調整。
Deffieux等研究結果證實聚焦超聲可以調節清醒的靈長類動物的高級認知行為，具有良好的空間解析度，可用於探究無創性治療方面的應用。2018年，Wynn等應用超聲輻照人的頭部初級運動皮層區域，結果發現超聲能抑制單脈衝運動誘發電位的振幅，還可減少簡單刺激響應任務的反應時間，這是超聲對人類的運動皮層興奮性和運動行為影響的首次報導，並證實了超聲能產生有效的神經元抑制作用。超聲在不同參數條件下對神經的作用不同，目前所需的參數仍處於研究階段。此外，對齧齒動物神經調控的研究尚有局限性，原因為超聲刺激的面積相對較大，且次級聲壓峰值會影響目標焦點區域外的其他大腦區域。超聲神經調控顯示出超聲消融所不具有的優勢如功率低、可雙向調節等，具有治療CNS疾病的潛力，但其作用機制和參數還需繼續研究。
4.總結與展望
超聲作為一種治療CNS疾病的方法正在逐步開展臨床應用，現階段超聲消融和超聲聯合微泡開放血腦屏障取得了一定的成果；超聲神經調控經過大量的臨床前實驗顯現出了超聲消融所不具有的優勢，但神經調控作用的機制和不同超聲參數所產生的效應仍處於研究階段。
未來的研究方向可能集中在兩個方面：①研究超聲是如何引起特定的細胞和分子變化，從而更好地理解超聲調控的機制；②對超聲參數進行定量研究，並且對各項參數間的交互作用進行探索。合理選擇及確定超聲參數，不但有助於進一步揭示超聲神經調控的機制，還能使超聲神經調控技術在實驗動物和人類研究中得到快速發展。
來源：趙鄧超,陳昕,陳思平,王峰,沈圓圓.超聲治療中樞神經系統疾病的研究進展[J].臨床超聲醫學雜誌,2020,22(02):133-135.
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