中樞神經系統疾病的新希望?

2020-12-08 生物谷

今天福布斯著名醫藥評論家Matt Herper發表題為「There's New Hope For Alzheimer's， Depression， And Other Brain Illnesses」的文章，簡單介紹了當前中樞神經系統藥物的研發。從Tony Cole的Yumanity到氯胺酮的抗抑鬱研究，從抗癲癇新藥Sage-547到諾華的顛覆性幹細胞技術，Herper試圖描述一個充滿活力的中樞神經系統疾病藥物研發格局。但實際情況並不樂觀。

傳統的中樞神經系統疾病藥物多數來自臨床的偶然觀察，而歷史上最重要的一類中樞神經系統疾病藥物，苯並氮卓完，全是一個意外。Leo Sternbach本來想做一類他讀書時熟悉的化合物結果一個意想不到的重排反應給出了苯並氮卓。在閒置幾年後有一次實驗室打掃衛生他把這個化合物送去做了一個動物實驗，於是有了史上第一個重磅藥物valium。

但這樣的靠天吃飯模式畢竟不可靠，所以製藥工業嘗試更加有邏輯性的新藥研究。遺憾的是人類大腦是世界上最複雜的結構，理性設計針對中樞的藥物實在太難。咱們可以用語言做個比喻。人的基因組好比一本書，疾病好比書裡一句話的意思改變了。現在新藥研發技術能做到的基本上是把一個詞加上一個前綴或後綴改變這個詞的意思。比如「路人丙懂新藥」是個疾病，現在的技術可以做到加入一個字糾正這個錯誤，如「路人丙不懂新藥」。但中樞疾病多數情況下不是只在一句話裡丟了一個字（單個基因突變），而是整段話都重寫了（多個基因變異，每個病人的變異組合不同）但表達了一個錯誤意思。好比我拐彎抹角說了一大堆話但意思是「路人丙懂新藥」，你不能簡單加一個字就能改變我的描述。這對現在的新藥研發技術是個巨大的挑戰。對於全新靶點，由於臨床療效、安全性數據的複雜性和成本，開發高度選擇性的單靶點藥物是唯一經濟上可行的選擇。即使雙靶點藥物開發都極其複雜，別說多靶點藥物了。

那麼Herper所講述的那些新技術是否能為中樞神經系統疾病患者帶來希望呢？沒人知道。雖然他列舉了幾個積極的例子，但更多的製藥公司已經遠離了這個領域。他指出現在更關注修正病源而不是只改善症狀以及個體化治療可能會成為突破口。這兩個技術進步會在一定程度上簡化這個高度複雜的問題，但是否能在不久的將來帶來大範圍的突破還很難預料。

我個人更看好氯胺酮治療抑鬱這樣的研發途徑。你既然無法有目的一個字一個字地修改，不如仔細觀察哪個字或哪句話（對於中樞藥物來說即使所謂高度選擇性配體在治療濃度也不止和一個蛋白作用）能改變一段話的意思，即加大臨床研究的力度。但不管採用哪個途徑，製藥工業集體退出這個領域肯定不是辦法。這類疾病的商業回報很大，所以要吸引製藥工業重回這個領域不需要更多的金錢刺激。關鍵是社會要增加這個領域的基礎研究投入，為製藥工業提供高質量的新線索。（生物谷Bioon.com）

信源：美中藥源

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