點評丨王延江（陸軍軍醫大學大坪醫院神經內科）
責編丨迦漵
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ）俗稱老年痴呆，是一種以進行性認知功能障礙和學習記憶損害為特徵的神經退行性疾病。在痴呆類疾病中，AD是最主要的疾病類型。隨著全球人口老齡化的不斷加劇，罹患AD的人數日益增加，據人口統計學的預測，到2050年，全世界的AD患者數將超過1億，這將極大地降低相關人群的生活質量，並增加患者家庭以及整個社會的負擔。由於AD病因的錯綜複雜性，目前臨床上尚無有效的方法或藥物能治癒該疾病。其中，β-澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積形成的老年斑是AD的重要病理特徵之一，而Aβ的產生與清除的不平衡是斑塊沉積的重要原因。近年來，許多藥物公司一直致力於研發靶向Aβ的產生或清除的藥物來治療AD，但大多藥物的臨床效果微乎其微，很大的原因可能是這些藥物的Aβ清除效果低以及對人體的毒副作用等。因此，研發安全有效的AD防治藥物仍是當前亟待解決的難題。
2019年2月27日，軍事醫學研究院腦科學研究中心袁增強課題組在Science Advances雜誌在線發表題為Sodium rutin ameliorates Alzheimer’s disease-like pathology by enhancing microglial amyloid-β clearance的研究成果（http://advances.sciencemag.org/content/5/2/eaau6328/tab-pdf）。該研究發現，自然界中廣泛存在的黃酮類化合物—蘆丁（Rutin），可以特異地靶向大腦中的免疫細胞—小膠質細胞，改善小膠質細胞的能量代謝狀態，同時提高小膠質細胞吞噬受體的表達，增強小膠質細胞對Aβ的清除，從而延緩AD的病理進程。
在該研究中，袁增強課題組首先將蘆丁加工為更易於體內吸收並能夠穿透血腦屏障的蘆丁衍生物—蘆丁鈉（Sodium rutin, NaR），並在AD模型小鼠中發現，NaR可以延緩AD小鼠的病理進程，提高AD小鼠的神經突觸可塑性和小鼠的學習認知功能，並且在所使用的藥物濃度範圍內無明顯毒副作用。進一步研究發現，NaR可以特異性靶向大腦中的神經免疫細胞—小膠質細胞，提高小膠質細胞吞噬相關受體的表達和轉運，促進小膠質細胞對Aβ的吞噬和清除。此外，研究人員還發現，NaR主要作用於小膠質細胞的線粒體上，增強小膠質細胞的線粒體氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）水平，改善細胞的能量代謝狀態，經濟有效地為Aβ吞噬和清除提供充足的能量（ATP），從而延緩AD的病理進程（下圖）。
蘆丁鈉靶向小膠質細胞發揮作用示意圖。蘆丁鈉特異性靶向小膠質細胞，增加小膠質細胞線粒體的氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation），同時蘆丁鈉可以提高小膠質細胞吞噬相關受體（TREM2, MerTK等）的表達，從而增加小膠質細胞對Aβ的吞噬能力，減少AD模型小鼠腦內Aβ的沉積和神經炎症，改善AD模型小鼠的認知能力。
總的來說，該研究提示了黃酮類天然產物在神經系統疾病中的重要應用價值，目前的研究尚處於動物模型階段，在人體上應用還需開展相應的臨床試驗，但為傳統中藥的開發應用以及神經系統疾病的治療策略提供了新思路。
據悉，袁增強課題組的博士研究生潘瑞遠為該文的第一作者，袁增強研究員為通訊作者。本研究是和中科院動物所的金萬洙研究員，中科院藥物所的譚昌恆副研究員和中科院合肥物質科學研究院的劉青松研究員課題組的合作成果。
原文連結：
http://advances.sciencemag.org/content/5/2/eaau6328/tab-pdf
專家點評
王延江（陸軍軍醫大學大坪醫院神經內科主任，教授，國家「傑青」，長江學者。主要研究方向為阿爾茨海默病的防治）
蘆丁幹預AD新發現：促進腦內小膠質細胞清除Aβ
阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）發病率高，危害大，已成為全球需要優先解決的公共衛生問題。目前臨床上缺乏治癒或延緩AD進展的藥物。軍事醫學科學院腦科學中心袁增強教授課題組發現，天然植物黃酮類物質蘆丁能改善AD小鼠認知功能，減輕AD相關病理，展現出AD防治潛力。
當前主流觀點認為，beta澱粉樣蛋白（Amyloid-beta，Aβ）是AD的始動致病物質，Aβ在腦內產生增多和/或清除障礙，導致Aβ在腦內聚集，進而誘發神經元Tau蛋白過度磷酸化、炎症、氧化應激、能量代謝障礙等一系列繼發病理反應，從而引起神經元變性死亡，最終導致痴呆。在AD患者中，1%的患者是家族型AD，是由於基因突變導致Aβ過度產生而致病；而99%的患者是散發性AD或晚髮型AD（LOAD），主要是因為腦內Aβ清除障礙，導致Aβ積聚而致病。因此，清除腦內Aβ是AD防治的一個重要策略。
在生理狀態下腦內Aβ的清除途徑包括小膠質細胞吞噬、蛋白酶降解、跨血腦屏障腦或通過腦淋巴系統向外周血液轉運，以及蛛網膜下腔腦脊液重吸收等，其中小膠質細胞是腦內Aβ清除的主要執行者。在衰老過程和AD發生過程中，小膠質細胞功能障礙，一方面過度活化引起慢性炎症，另一方面對Aβ等代謝產物清除能力下降，這是導致AD發生的一個重要因素。過去研究人員試圖通過將血液單核細胞引入腦內發揮Aβ清除作用，但由於AD腦內內環境的影響，使得進入腦內的血液單核細胞也變得同小膠質細胞一樣，失去對Aβ的吞噬能力。因此，如何恢復腦內小膠質細胞的功能和Aβ吞噬能力是AD防治中亟待解決的一個重要課題。
袁增強教授課題組的研究發現，蘆丁能夠改善AD小鼠腦內小膠質細胞的能量代謝狀態、提高吞噬受體的表達水平，進而恢復和增強小膠質細胞對Aβ的吞噬和清除，最終改善AD相關病理和認知損害。該發現提示蘆丁是一個天然的小膠質細胞功能調控物質。該研究不僅為AD的防治提供一個潛在候選藥物，而且對其他類似的中樞神經系統退行性疾病（如帕金森氏病，額顳葉痴呆、運動神經元病等）防治的探討提供了借鑑。
過去的研究證實，一些植物中的天然成分如薑黃素、綠茶多酚、白藜蘆醇和葡萄籽多酚等，均具有減少AD小鼠腦內Aβ沉積和改善認知的作用。目前發現這些天然植物成分AD幹預作用的機制主要集中在抗氧化應激和抑制Aβ聚集與沉積兩個方面。袁增強教授課題組的研究發現，蘆丁作為天然植物成分，除了具有抗氧化應激作用外，還具有調控小膠質細胞吞噬功能的新作用。這一發現為探討天然植物成分的中樞免疫調控功能提供了新的思路。
蘆丁作為天然植物成分，目前被已用於保健品。蘆丁衍生物曲克蘆丁已在臨床上用於預防血栓形成和改善血液循環。本研究將蘆丁改造成蘆丁鈉後，其水溶性和血腦屏障通透性顯著增加，提高了蘆丁的成藥性。該研究從動物實驗層面提供了蘆丁防治AD的證據，值得進一步開展研究，最終在臨床研究中驗證蘆丁的AD防治作用。
製版人：珂
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