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分子生物學領域最新研究發現：人腦神經元細胞可能自我擾亂了基因，這種混亂基因組進而又篡改和擴大了腦細胞蛋白質，極有可能引發了阿爾茨海默病——這是關於阿爾茨海默病發病機理的最新觀點。
澳大利亞昆士蘭大學分子生物學家Geoffrey Faulkner和英國倫敦大學醫學院臨床神經學家Christos Proukakis等評述最新《自然》在線刊發的重大研究發現是「多年來分子生物學領域最重大發現之一，具有裡程碑意義的研究進展」。
該研究發現是由Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute的Ming-Hsian Lee 和Jerold Chun等完成的。
早在20世紀70年代，科學家們首先發現某些細胞可以重組移位和編輯自身DNA編碼序列。一些免疫細胞能夠剪裁基因編碼片段生成蛋白質用於監測或對抗病原體，並將其餘的DNA片段再拼接創建新的基因序列。
例如人體B細胞能產生大約1萬億種抗體，足以抵禦大量細菌、病毒和其他外來異物的攻擊。
科學家已意識到並了解這種基因組重組特性，稱之為體細胞基因重組。現在發現大腦某些神經元細胞也具備這種能力。那些神經元似乎與眾不同，比周圍的神經元細胞具有更多DNA或不同編碼序列。
為了尋找人腦細胞基因自我重組的確切證據，加州斯坦福Burnham Prebys醫學研究所的神經科學家Jerold Chun和他的同事分析了6名健康老人和7名患有非繼發性阿爾茨海默病患者捐贈大腦組織。
研究人員測試了含有澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)神經元細胞是否具有不同基因編碼，以確定阿爾茨海默病患者腦中蛋白質斑塊的形成來源。
研究人員認為合成APP蛋白質的基因是一候選研究對象。前期研究實驗結果表明，阿爾茨海默病患者的神經元可能含有額外基因拷貝，這可能是由於神經細胞基因重組而引起的。
科學家們最新分析結果顯示，神經元似乎不是攜帶一、兩種APP基因突變體，而是成千上萬種不同基因代碼序列。有些改變僅涉及單一核苷酸鹼基變化，即構成DNA遺傳密碼的亞基。而在某些情況下，APP基因突變是剪裁掉了很大一部分DNA編碼序列，其餘部分則重新編織在一起。
研究人員還發現，阿爾茨海默病患者的神經元含有APP基因種類數量是健康人神經元細胞內基因數量的六倍。在患有阿爾茨海默病患者的神經元內發現了至少有11種基因突變，而沒有患該病的死亡受試者大腦神經元裡卻沒有這些基因突變。
研究人員以此推斷在個體生命中遺傳DNA未必留下的是一個恆定藍圖，神經元可能具備改變這個遺傳DNA藍圖的能力。
神經元具備這種特殊能力可能會使之受益。因為它們可以產生一系列增強學習、記憶或其他腦功能的APP蛋白。科學家還推測到，神經元細胞的基因重組也可能通過產生有害形式的蛋白質或通過其他方式破壞腦細胞，進而誘發某些人患上阿爾茨海默病。
那麼，這些基因重組突變來源於哪裡？科學家認為基因重組取決於一種稱為逆轉錄酶的酶，它可以製造RNA分子的DNA拷貝。當神經元產生APP基因的RNA拷貝時，就可能出現一種新的DNA變異。這一步驟是細胞產生蛋白質的正常程序。然而，逆轉錄酶可以重新複製RNA分子以製備APP基因的DNA複製物，然後再嵌回到原來基因組的序列中去。
Chun教授說，由於逆轉錄酶是一臺粗糙的「複印機」，新生成的DNA序列可能與原基因不匹配。因此，可能編碼出不同APP蛋白突變體。
已知阻斷逆轉錄酶的藥物是抗HIV感染的標準治療一部分，因此，抗逆轉錄酶的藥物很有可能治療抗阿爾茨海默病。
波士頓塔夫茨大學的病毒學家John Coffin等一些科學家希望能更多實驗證據驗證這種逆轉錄酶的作用。看上去是涉及到逆轉錄酶作用，但仍需要大量實驗來明確它是怎樣工作的。
美國西北大學Feinberg醫學院病毒學家Steven Wolinsky甚至謹慎地告誡，用抑制逆轉錄酶藥物治療阿爾茨海默病恐怕為時尚早。我們還沒有任何臨床試驗數據支持該種治療方法。業界也有人認為這個修飾改變DNA基因的過程，可能是一種詮釋大腦產生多樣性的全新機制。
為進一步驗證如此重大發現，需要其他獨立的研究團隊複製和驗證這項研究的意外發現。
如果最終發現在體細胞出現的DNA重組現象也同樣發現在神經元細胞內，就有證據證明了該神經元細胞內的基因重組可能參與了腦部疾病的發病機理，比如帕金森病的起因。
參考文獻：
Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons．
Ming-Hsiang Lee and Jerold Chun, et al,. Nature Nov． 2018 https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6
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