「分子生物學、功能影像學對阿爾茨海默病早期精準診斷及療效監測的關鍵技術」獲上海市科技進步一等獎 顯著提高早期診斷「老年性痴呆」精準性
來源：新聞中心 時間：2019-07-01 瀏覽：前不久舉行的「2018年度上海市科學技術獎勵大會」上，我校附屬同濟醫院王培軍教授領銜的研究項目《分子生物學、功能影像學對阿爾茨海默病早期精準診斷及療效監測的關鍵技術》榮獲上海市科技進步一等獎。「成果在研究方法、技術和應用上具有創新性、新穎性。研究顯著提高了阿爾茨海默病（AD）早期精準診斷的敏感性與特異性，為AD早期精準治療提供了可靠依據。」鑑定專家表示。
阿爾茨海默病是一種起病隱匿的進行性發展的神經退行性疾病，多發於老年人，俗稱「老年性痴呆」。AD一般包含臨床前期（無症狀期）、輕度認知功能障礙（MCI）與痴呆期三個階段，臨床表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等。AD是最常見的痴呆類型，約佔總痴呆的60-80%。據統計，目前，全球每3秒就新增一例痴呆患者，其中每4個人當中就有1個是中國人。最新數據顯示，我國AD患者總人數接近800萬，居世界首位。由於中晚期的AD患者逐漸失去生活自理能力，需要投入大量人力物力進行陪護，給患者本人、家庭以及社會都造成沉重的負擔，已成為全球重大公共醫療衛生問題。
「早期阿爾茨海默病是可幹預的，但檢測卻相對困難。如果可以在發病早期，甚至症狀發生前，就檢測出阿爾茨海默病，及時進行幹預，將對阿爾茨海默病的預防起到重要作用。」王培軍說，目前，AD早期診斷缺乏部分高敏感性、高特異性的分子生物學和影像學標誌物，導致AD早期診斷評價的敏感性、準確性不高，治療效果欠佳。針對這一難題，王培軍團隊進行了β-澱粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）作用機制研究，BACE1是β-澱粉樣前體蛋白（Aβ蛋白）生成的關鍵酶，而Aβ蛋白在腦組織中沉積是AD發生的主要原因。項目組在國際上首先報導了AD和MCI患者大腦皮層、腦脊液、血液中BACE1水平和活性均明顯升高，且與Aβ蛋白水平、AD發病風險程度呈密切正相關。這一重要發現，使AD早期診斷的敏感性達95%，特異性達92%，準確性達94%。抑制BACE1可阻止Aβ蛋白形成，該研究成果為衛材（Eisai）、百健（Biogen）等藥業公司研發AD治療新藥物—BACE1抑制劑（Elenbecestat等）提供了關鍵依據。王培軍介紹，目前多項BACE1抑制劑已進入了III期臨床試驗，同濟醫院參與了其中兩項臨床試驗。BACE1抑制劑有望延緩甚至逆轉AD發生發展。
王培軍團隊還建立了AD早期高敏感性、高特異性功能影像學標誌物和分子影像學標誌物，為AD早期精準診斷、定量療效評估、治療機制探索和精準分子示蹤提供了可靠依據。在建立功能影像學標誌物方面，項目組在國內首先命名了人腦默認網絡，提出和闡明人腦默認網絡的概念、內涵及應用價值，發表了國內第一篇關於靜息態功能性磁共振成像（fMRI）的論文，推動了國內靜息態fMRI的廣泛研究和應用。國際上首先報導應用低頻振幅方法大幅提升了MCI診斷的敏感性與特異性，使遺忘型MCI早期診斷的敏感性和特異性提高到91%和88%。國際上首先報導多模態影像融合構建多變量分類器鑑別技術，使AD早期診斷敏感性和特異性達93%和96%，準確性達96.5%。篩選和提取腦網絡小世界特徵建立AD功能影像學標誌物,使AD診斷的敏感性和特異性達到95%和92%。
在建立分子影像學標誌物方面，項目組在國際上最早建立了核磁共振波譜（1H-MRS）鑑別診斷MCI亞型的分子影像學標誌物，使多域遺忘型MCI與血管性非痴呆認知障礙鑑別診斷的敏感性和特異性均達到95%，準確性達92%。建立了診斷評估AD小鼠的分子影像學標誌物，使診斷AD小鼠的敏感性達到95%、特異性100%，準確性94%。在國際上首次應用1H-MRS定量評估神經幹細胞（NSCs）和腦源性神經營養因子（BDNF）治療AD小鼠的療效。在國際上首先報導了應用超順磁性氧化鐵(SPIO)標記的NSCs移植至AD小鼠海馬的分子影像學示蹤技術，並首先發現NSCs改善AD小鼠認知功能的兩個機制。
針對目前AD影像數據採集與處理分析標準化程度不高這一問題，團隊還研究建立了中國AD影像數據規範採集與處理分析標準化技術，包括標準化採集序列、採集參數和數據處理分析技術。王培軍介紹，基於該標準化技術，建立了多中心大樣本研究平臺，依託國家老年疾病臨床醫學研究中心成立了「中國AD臨床前期聯盟」，舉辦了30期學習班，共培訓學員4000餘人。目前，聯盟已有216家合作醫院。同時，依託中國微循環學會神經變性病專業委員會磁共振學組，發布了《中國AD臨床前期聯盟技術方案》，該方案成為AD影像學檢查技術的國家行業標準，為後續構建AD智能資料庫、智能診斷和預測系統奠定了基礎，已獲國家自然科學基金重點項目支撐。
上述成果獲7項國家級、5項省市級課題基金支撐；共發表論文198篇，其中SCI 140篇，累計引用3280次；培養研究生66名，進修醫生6127名。據悉，上述成果目前已在全國29個省市自治區216家醫院得到推廣應用，已積累5000餘例標準化AD數據。「這些成果將造福數以百萬計的患者。」業內專家表示。（文：魏丹）