美東時間2020年7月8日上午，渤健（Biogen）宣布與其合作夥伴衛材（Eisai Co.，Ltd.）針對其治療阿爾茨海默病（AD）的治療藥物Aducanumab，已完成向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交生物製品許可申請（BLA）。
新聞稿中稱，「一旦獲批，Aducanumab將成為首個能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法，並將成為首個證明清除β-澱粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結果的療法。」
受此消息提振，周三Biogen股價上漲4.41%，每股收至280.19美元。
這個似乎是阿爾茨海默症藥物研發的「重型炸彈」來自去年震驚業界的那項「起死回生」的臨床試驗，因為此前這已經是一項被判「死刑」的臨床試驗。
2019年3月21日，Biogen宣布終止Aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，獨立委員會評估其很可能難以達到預期療效。其時，Biogen股價應聲大跌27%，市值縮水150億美元。而10月底再申請消息一出，Biogen股價迅速大漲40%，3月份丟掉的150億妥妥收了回來，市值攀至520億美元。
FDA會批准這個臨床跌宕起伏、效果迷霧重重的藥物嗎？
復盤「起死回生」
Biogen要申請上市的藥物Aducanumab（BIIB037）是一款研究用人單克隆抗體，用於早期阿爾茨海默病的治療。根據此前的合作開發和許可協議，Biogen獲得Neurimmune授權許可引入了Aducanumab。自2017年10月以來，Biogen和衛材在全球範圍內合作開展了該單抗藥物的開發和商業化。
此次申請提交包括了III期EMERGE試驗、ENGAGE試驗，以及1b 期PRIME試驗的臨床數據。在此項申請中，Biogen同時申請優先審評資格。一旦獲批，Aducanumab將成為首個能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法，並將成為首個證明清除β-澱粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結果的療法。
Aducanumab臨床開發計劃包括兩項針對早期阿爾茨海默病患者的III期臨床試驗：EMERGE和ENGAGE，入組因阿爾茨海默病而患有輕度認知功能障礙（MCI）的患者以及簡易智能狀態量表（MMSE）評分為24-30的輕度阿爾茨海默病痴呆症患者。
EMERGE和ENGAGE為兩項III期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，旨在評估Aducanumab的療效和安全性。這兩項研究的主要目的是評估每月使用Aducanumab與安慰劑相比在減少患者認知與功能障礙方面的療效，衡量指標為CDR-SB評分的變化。次要目標是評估每月使用Aducanumab與安慰劑相比在降低患者臨床衰退方面的療效，衡量指標為MMSE、ADAS-Cog 13和ADCS-ADL-MCI。
2019年3月21日，根據此前基於早期、小規模數據集的預先設定無效性分析結果，這兩項研究終止，宣告失敗。
在3月份決定終止試驗時，主要分析的數據是截至2018年12月26日的可用數據，共涉及1748例有機會完成18個月研究期的患者，無效性分析的結果顯示，兩項試驗可能無法在完成時達到其主要終點。
但試驗終止之後，研究人員獲得了更多新數據，包括3285名患者（其中2066名患者有機會完成18個月的治療期）。基於這個規模更大的數據集，Biogen認為，「EMERGE在預先設定的主要終點上具有統計學意義（P = 0.01）。儘管ENGAGE試驗並未達到其主要終點，但其中一類亞組患者的相關數據為EMERGE試驗的結果提供了支持。」
在EMERGE試驗中，基於預先設定的次要終點指標，高劑量Aducanumab組患者的臨床衰退同樣持續減緩。澱粉樣斑塊沉積成像結果顯示，與安慰劑相比，低劑量與高劑量Aducanumab在26周和78周時均能減輕澱粉樣斑塊負擔（P>
在這兩項研究中，最常報告的不良反應事件是澱粉樣蛋白相關的影像學異常水腫（ARIA-E）和頭痛。大多數ARIA-E患者在ARIA-E發作期間沒有出現症狀，並且ARIA-E發作通常在4至16周內消失，通常沒有長期的臨床後遺症。
Biogen就這些不同的結果及其影響向外部顧問和FDA進行了諮詢。
Aducanumab的臨床計劃還包括1b期PRIME研究及其對早期阿爾茨海默病患者的長期擴展研究（LTE）（入組前驅期阿爾茨海默病患者或MMSE評分為20-30的輕度阿爾茨海默病痴呆症患者）。這項研究的結果表明，Aducanumab對於β-澱粉樣斑塊負擔的減輕呈現時間和劑量依賴性，同時針對探索性臨床終點的分析顯示出了臨床衰退的減緩（10毫克/公斤，在治療12個月時CDR-SB和MMSE均具有統計學意義的改善），並且在為期48個月的長期擴展研究中持續獲得減緩。
據Biogen方面稱，「臨床數據顯示，Aducanumab有望影響疾病的病理生理機制，減緩認知和功能的衰退，改善患者的日常生活能力，包括進行個人理財、家務活動（如打掃衛生、購物和洗衣服）和獨自出門旅行。」
在生物製劑上市許可申請提交前，Biogen稱與FDA「如期進行了上市申請前會議。FDA將在60天內決定是否接受申請並展開審評。如果接受申請，Biogen預期FDA同時能告知該申請是否被授予優先審評資格。 隨後，Aducanumab的生物製劑上市許可申請將接受FDA的審評以決定能否獲批。」
除向FDA提交生物製劑上市許可申請外，Biogen表示還繼續與包括歐洲和日本的其他監管機構進行對話，努力實現在這些市場中提交申請的目標。
FDA會批准嗎？
渤健全球執行長馮納璽在新聞稿中說，「阿爾茨海默病是當今最大的公共衛生挑戰之一。它讓我們所愛的人逐步失去記憶力和獨立生活的能力，最終剝奪他們的基本行為能力。Aducanumab是首個向FDA提交的針對此嚴重疾病的相關臨床症狀衰退和病理機制的生物製劑上市許可申請。我們致力於推動阿爾茨海默病領域的醫學進步，期待FDA對我們的申請進行審評。」
但，FDA會批准嗎？
阿爾茨海默病即Alzheimer's disease，簡稱AD，俗稱「老年痴呆」。痴呆症患者有多種類型，阿爾茨海默病佔比最大，約佔所有病例的60-70%。
阿爾茨海默病是一種進行性神經系統疾病，會損害患者的思維、記憶力和獨立性，導致過早死亡。比如頻頻見諸於報端的老年人迷路走失，這類記憶減退、障礙是AD患者最典型的症狀之一。
該疾病目前無法阻止、延遲或預防，影響著疾病患者及其家人。根據世界衛生組織（WHO）的數據，全世界有數千萬人患有阿爾茨海默病，這一數字在未來幾年還會增長，從而使得疾病所需的醫療資源出現不足，花費將高達數十億美元。
阿爾茨海默病的特徵在於大腦的變化，包括毒性β-澱粉樣斑塊的異常積聚，這種積聚始於患者出現疾病症狀前約20年。由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙是疾病的最早階段之一。在這一階段，症狀開始變得更加明顯，並可以被發現和診斷。目前的研究工作專注於患者的早期發現和治療，以最大程度地減緩或阻止阿爾茨海默病的進展。
阿爾茨海默病除了是一種至今無法治癒的疾病，也是全球藥物研發史上成功率最低的領域。
截至目前，美國FDA批准治療阿爾茨海默病的藥物共有五個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市，過去十五年，真正意義上的新藥至今沒有再出現，研發失敗率高達幾乎百分百。
阿爾茨海默病除了是大小藥企們臨床試驗的大型「墳場」，對於患者來說，更是面臨著「無藥可治」的境地。由於阿爾茨海默病的發病原因和機制至今尚未明確，現有的藥物和認知行為治療僅有助於減緩症狀，而沒有治癒的方法，也沒有有效的可以減緩疾病進程的藥物。
「老年痴呆」的研發天空一片陰霾，是跨國藥企們折戟的大型戰場。對於此次渤健的「起死回生」，監管機構會怎麼做？
「這裡面肯定還是有一些不確定性的，類似失敗的臨床試驗再申請這樣的操作，在我印象中是沒有的。」北坡生物科技有限公司創始人李文凱此前在接受21世紀經濟報導採訪時表示，對於新的分析結果，「ENGAGE的數據可能不太有說服力，EMERG會更重要一些，實驗更加完整。」
由於常年沒有新藥上市，也會影響監管機構對於審評審批的態度。
「一是最近幾年FDA放鬆了一些藥品要求，尤其是像AD這樣很長時間沒有新藥的疾病，面臨一些壓力；二是製藥行業一直在遊說，因為大家燒了這麼多錢，到目前為止還沒有真正的有效藥物；三是AD這個病本身給美國社會造成了很大的負擔；另外在美國患者組織是很有影響力的，美國社會對於阿爾茨海默病的認知度非常高，美國有國家性阿爾茨海默症法案，在歐巴馬時期通過，所以不管從政策、輿論還是民意方面，都有比較大的推力，就是希望能夠讓有可能改變疾病進程的或者有一定治療效果的藥物能夠早點上市。」李文凱分析，「所以在這種背景下，我覺得是存在這樣的可能性：FDA審批的時候，尤其是專家委員會大部分投票支持，獲批的可能性比較大。」
澱粉樣蛋白假說的生與死
研發阿爾茨海默症的藥企巨頭們終於能從「坑裡」爬出來了嗎？阿爾茨海默症終於要迎來十七年「寒冬」後的春天了嗎？
另一家在阿爾茨海默「坑裡」耕耘了30年的製藥公司是禮來，不過「屢戰屢敗」的禮來今年以來在阿爾茨海默研發上可以說喜憂參半。
2月10日，禮來宣布對通過華盛頓大學的顯性遺傳阿爾茨海默DIAN-TU研究表明，其阿爾茨海默症藥物solanezumab不符合主要終點。DIAN-TU平臺試驗是第2/3期隨機、雙盲、安慰劑對照研究。目的是測試由稀有基因突變引起的罹患阿爾茨海默氏病或處於遺傳性阿爾茨海默氏病的風險中的潛在疾病改良療法。
Solanezumab也是一種研究型抗澱粉樣蛋白單克隆抗體，正在無症狀阿爾茨海默氏症的抗澱粉樣蛋白治療中用於臨床前研究。這項臨床試驗，測試的是solanezumab用於年齡較大、有澱粉樣蛋白，但未顯示記憶障礙的症狀的患者。
好消息是，5月28日，FDA批准了禮來的TAUVID用於阿爾茨海默病患者的診斷，適用於大腦的正電子發射斷層掃描（PET）成像，以評估阿爾茨海默病的成年認知障礙患者中聚集的tau神經原纖維纏結（NFT）的密度和分布。
「對抗AD的鬥爭需要對該病的兩種關鍵病理進行精確和可靠的評估，因為僅僅通過臨床評估來準確診斷病人是有限的。」禮來公司疼痛和神經退行性病變研究開發副總裁Mark Mintun醫學博士說，「隨著FDA批准AMYVID來證明這兩種病理之一——澱粉樣斑塊的存在，創造了歷史。我很高興TAUVID現在已經被批准用於成像tau NFTs，這是另一個關鍵病理，可以對患者進行更全面的評估。」
如果渤健的Aducanumab成功「起死回生」，還有對於研究層面更深層次的影響。「他們要麼會復興澱粉樣蛋白β理論，要麼徹底殺死它。」
阿爾茨海默病的發病原因不明，但在過去三十年人們對它的認知有很大的發展。
禮來中國醫學總監吳勝虎此前在接受21世紀經濟報導專訪時指出，「從1987年開始，學界建立了建立了基於β澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說的理論基礎，開發了相關的靶點進行藥物研發。」
目前全球各大公司的研發管線幾乎都圍繞這兩個理論基礎進行通路開發。雖然這些療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β澱粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒有幫助。
由於失敗案例實在太多，從學術到臨床到藥物都對β澱粉樣蛋白假說不斷提出質疑。如 BACE和Aβ這兩個靶點都是各家失敗的重災區，目前也沒有成功的產品出現。
由於理論基礎長期沒有更大的突破和新的學說，也是臨床成功率太低的原因之一。
β澱粉樣蛋白假說是夠無效？在基礎研究領域還有哪些進展？
「近幾年的進展還包括神經影像學的應用、越多生物標誌物的使用，比如認識到腦部的老年斑蓄積、纏結。」禮來中國臨床研究醫師成燕此前在接受21世紀經濟報導採訪時表示，現在對AD的診斷也會越來越早期和細分，「現在需要更早地去探測沒有症狀或症狀很輕微的病人，因為業界都意識到目前的臨床試驗都幹預得太晚了。」
2018年2月，FDA新發的一份針對AD新藥研發的指南中，也建議將AD治療藥物所針對的疾病進程調整為早期階段。
診斷的複雜性也是臨床試驗失敗率高的一大因素。「老年患者入組臨床試驗本身就是比較困難的，除了阿爾茨海默病，他可能還有其他各種身體問題，或者不同的病理但是臨床表現可能相似，如何分組、比較也有一定的難度，加上慢性病的臨床試驗期很長，投入巨大，耗時費力。」李文凱認為，雖然針對澱粉樣蛋白假說來做臨床開發的公司很多，但每家具體做藥物開發是不太一樣的，包括臨床實驗設計、入組標準，測量指標等，「大部分會比較相似，但差異會導致每一家做出來結果不同。渤健的的臨床試驗設計是比較早的，尤其是把一些重要的生物標誌物納入了入組標準，並且入組的病人相對症狀較輕。因為澱粉樣蛋白的變化是發生得非常早的，等到病人出現症狀的時候，可能病理已經在他大腦裡發展了二三十年了。」
「我認為渤健這個藥物即使獲批，效果也不會特別顯著。」李文凱認為，但如果獲批，會對其他做同類研發的公司有很大的鼓舞，理論上講其他家也完全有可能成功。
資本遊戲還是患者福音？
阿爾茨海默病的臨床試驗失敗簡直已經是各大藥企的家常便飯，但製藥巨頭們的熱情風吹不滅、雨打不熄，幾十個億的美金源源不斷往裡扔。
2019年1月30日，羅氏宣布終止crenezumab 治療早期阿爾茨海默病患者（前驅或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。羅氏做出此決定同樣是因為獨立數據監測委員會對於其療效的擔憂。
2018年6月，阿爾茨海默研發領域的老大哥禮來和阿斯利康宣布終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣布終止其III期項目verubecestat、強生宣布終止BACE抑制劑atabecestat 的II/III期項目後，又一個倒在阿爾茨海默病研發戰場上的巨頭。
同時，lanabecestat也是禮來在2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之後，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項目。
不停打水漂，製藥公司們是傻嗎？
不是。這是一個只要成功，就可以橫掃市場的「重磅炸彈」，年銷售額至少十億美金起步。長期以來，阿爾茨海默症藥物一直被認為是生物製藥研發中最大的蛋糕，具有數十億美元的潛力。如果Biogen現在可以說服監管機構獲批，那麼他們將完成行業歷史上最戲劇性的轉變。
由於市場的巨大空白和社會老齡化的壓力，即使研發困難重重，製藥公司們依舊以數十億美元的巨額投入「前赴後繼」。根據clinicaltrials.gov的註冊數據，羅氏、渤健、楊森、禮來、武田、靈北等巨頭的身影依舊還在。
作為阿爾茨海默研發「帶頭大哥」的禮來，自1988年之後，「到目前投入已經接近40億美金，但最終真正能夠上市突破性的產品，我們估計還要花至少10-20億美金。」吳勝虎表示，由於臨床失敗率太高，「且III期投入大概要佔到全部投入的50%，我們在去年也做出了一個轉變的調整，之後希望在有更強硬的臨床試驗基礎上，再跨入三期研究，同時也會有更多的合作和聯盟。」
2018年1月，武田宣布與Denali達成合作聯合開發包括兩個阿爾茨海默病項目在內的神經退行性疾病項目，金額接近12億美元。
這無疑是巨額市場的誘惑和利益驅動，據世衛組織估計，目前全球社會痴呆症的總成本每年超過6060億美元，超過全球GDP的1％。
根據靈北公司（Lundbeck）2017年財報顯示，2016年全球阿爾茨海默病的市場大約為44億美元；而在上市近16年後，靈北認為Ebixa（美金剛）還有7億丹麥克朗的市場，2017年美金剛在除歐洲和北美以外的全球市場賣了0.71億美元。在最新的2019年財報中，靈北並未單列美金剛的營收，但與其他幾個藥一起在全球賣了約2.33億美元，同比增長9%。
2016年，在禮來宣布Solanezumab III期臨床失敗之前，華爾街的分析師們對這個寄予厚望的藥物給出了一年至少十億甚至上百億美金銷售額的預期，「如果這樣的產品成功上市，毫無疑問是重磅型藥物，即一年銷售額至少十億美金。由於大家的通路相同，無論哪家成功都是好事，意味著後續成功的可能性也很大。」
對於去年至今渤健的操作，資本市場飛快給出了正向反饋，但由於過於戲劇性，也讓業界保持質疑。從去年三月以來，渤健面臨著非常困難的局面，每況愈下，市場上壞消息多於好消息，某種程度上，非常需要正向消息的提振。
如果FDA批准，Biogen將會是未來很長一段時間內阿爾茨海默症的「王者」；但不管批准與否，尋找AD治療的任何積極進展，即便只有1%，對患者都是積極的。