今日，禮來（Eli Lilly and Company）公司宣布，該公司靶向β澱粉樣蛋白（β-amyloid）的單克隆抗體donanemab，在一項2期臨床試驗中達到主要臨床終點，將評估早期阿爾茨海默病患者認知能力和日常功能的綜合指標的下降速度延緩了32%。這一新聞一出，隨即引發了業界的廣泛關注和熱議。眾所周知，阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經退行性疾病，不但對患者本身，而且對他們的家庭、社區和整個社會都有相當嚴重和深遠的負面影響。
然而最近15年來，針對阿爾茨海默病的多項在研療法在後期臨床開發階段「折戟沉沙」，其中包括多種靶向β澱粉樣蛋白的在研療法。因此，人們也對β澱粉樣蛋白是否是導致阿爾茨海默病患者認知能力下降的原因產生了懷疑。不過去年渤健公司宣布，其β澱粉樣蛋白抗體aducanumab在3期臨床試驗中展現出積極臨床結果，其監管申請已經獲得美國FDA的優先審評資格，有望在今年春天獲得回復。
如今同樣靶向β澱粉樣蛋白的donanemab的數據在獲得關注的同時也帶來了一些疑問，同樣靶向β澱粉樣蛋白，禮來的donanemab與其它靶向療法有什麼不同？我們是否找到了靶向β澱粉樣蛋白的「訣竅」？我們離開發治療阿爾茨海默病的有效療法還有多遠？今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，對這些問題進行探討。
Donanemab的臨床試驗結果
我們先來看一看donanemab在2期臨床試驗中的表現，這項2期臨床試驗總計入組了272名早期阿爾茨海默病患者。這些患者在加入臨床試驗時不但接受了認知能力的檢測，還通過成像手段對大腦的澱粉樣蛋白和tau蛋白的沉積進行了檢測。他們分別隨機分組，接受了donanemab和安慰劑的治療。
在接受治療76周之後，對評估認知能力和日常功能的綜合指標的分析顯示，與安慰劑組相比，donanemab組的綜合指標降低速度延緩了32%，達到了試驗的主要終點。此外，對澱粉樣蛋白沉積的成像檢測顯示接受donanemab治療的患者大腦中的澱粉樣斑塊大幅度減少。在接受治療76周之後，使用名為Centiloid的評估澱粉樣蛋白水平量表，患者大腦中的澱粉樣斑塊水平平均下降了84個單位。他們的基線水平為108，而低於25被認為是澱粉樣蛋白掃描結果為陰性，與健康人群相仿。
Donanemab有何不同之處？
Donanemab與名為N3pG的澱粉樣蛋白亞型特異性結合，通過靶向這一亞型，donanemab能夠特異性地與大腦中的澱粉樣斑塊相結合，從而促進澱粉樣斑塊的清除。「澱粉樣蛋白」假說指出，阿爾茨海默病的起因是由於患者大腦中的澱粉樣蛋白前體（APP）被切割產生澱粉樣蛋白（Aβ），這些澱粉樣蛋白單體會不斷聚集生成2聚體，寡聚體，最終形成澱粉樣斑塊沉積。很多在研療法的策略是抑制Aβ的產生，或者2聚體和寡聚體的形成。然而，在2012年發表在Neuron上的一篇研究顯示，能夠與Aβ單體結合的單克隆抗體在清除澱粉樣斑塊方面的表現反而不如特異性結合澱粉樣斑塊的抗體！
這是由於在治療劑量範圍內，能夠與Aβ單體結合的單克隆抗體在與澱粉樣斑塊結合之前，已經與血液和腦脊液中的Aβ單體和寡聚體結合，導致它們無法再和澱粉樣斑塊結合。而與澱粉樣斑塊特異性結合的抗體反而能夠跳過Aβ單體和寡聚體的「障礙」，更有效地清除大腦中的澱粉樣斑塊沉積。
靶向澱粉樣蛋白的「新思路」
禮來公司首席科學官Daniel Skovronsky博士表示，donanemab迅速清除澱粉樣斑塊的能力和該公司在澱粉樣蛋白和tau蛋白成像技術上的專長，讓研究人員能夠檢測將阿爾茨海默病患者的澱粉樣蛋白斑塊降低到和健康人一樣的水平能否顯著延緩認知能力下降的假說。而這一臨床試驗的積極結果增強了他們對這一假說的信心。
如果回顧渤健公司aducanumab的試驗結果也可以發現，在能夠持續接受高劑量aducanumab治療的阿爾茨海默病患者中，PET掃描發現他們大腦中的澱粉樣蛋白水平降低幅度更大，而且這些患者中的認知能力下降的速度也得到了顯著的延緩。
這些結果似乎顯示，靶向澱粉樣蛋白的在研療法以前未能成功，可能是因為它們還未能把大腦中的澱粉樣蛋白斑塊沉積降低到足夠低的水平。
基於這一理念，羅氏（Roche）已經開展兩項3期臨床試驗，在早期阿爾茨海默病患者中檢驗高劑量澱粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果。這款單克隆抗體傾向於與大腦中聚集的Aβ蛋白結合，通過募集小膠質細胞和激活的巨噬細胞，降解澱粉樣蛋白沉積。該公司還開發了「大腦穿梭」技術，能夠幫助gantenerumab穿越血腦屏障，從而更有效地清除大腦中的澱粉樣蛋白沉積。
治療阿爾茨海默病的未來
誠然，donanemab的臨床試驗只招募了272名患者，這一試驗結果仍然需要在包含更多患者的3期臨床試驗中得到驗證。不過aducanumab和donanemab的數據，也支持了通過澱粉樣蛋白和tau蛋白成像，對參加臨床試驗的患者進行更為精準的評估，可能有利於入組更具一致性的患者群體，從而幫助發現在研療法的療效。
除了靶向澱粉樣蛋白的療法以外，近日靶向炎症反應的創新療法在治療阿爾茨海默病的2b/3期臨床試驗中也獲得了積極結果。諾和諾德公司近日也啟動3期臨床試驗，檢驗其GLP-1受體激動劑索馬魯肽在治療阿爾茨海默病患者時的療效。
註：本文旨在介紹醫藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考資料:
[1] Lilly's Donanemab Slows Clinical Decline of Alzheimer's Disease in Positive Phase 2 Trial. Retrieved January 11, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slows-clinical-decline-alzheimers-disease
[2] Therapeutic development for Alzheimer’s disease at Eli Lilly and Company. Retrieved January 11, 2021, from https://media.nature.com/full/nature-cms/uploads/ckeditor/attachments/8368/Lilly.pdf.
[3] DeMattos et al, A Plaque-Specific Antibody Clears Existing b-amyloid Plaques in Alzheimer’s Disease Mice. Neuron, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2012.10.029.