從分子生物學到系統生物學——記DNA雙螺旋結構發現50周年

沃森、克裡克與雙螺旋模型

圖片：1953年4月25日《Nature》發表沃森與克裡克的論文

1953年2月28日，沃森和克裡克建立了DNA雙螺旋結構，並於4月25日，在英國《自然》雜誌發表了文章「核酸的分子結構———脫氧核糖核酸的一個結構模型」。DNA雙螺旋結構模型的建立，標誌著人類在揭示生命遺傳奧秘方面邁出了具有裡程碑意義的一步。50年後的2003年也成為全世界科學界慶祝「DNA雙螺旋結構」50周年的國際年：兩位科學家當時所在的劍橋大學將主辦各種活動；《自然》雜誌也將在4月份專門發表祝賀的文章；我國科學家也將在4月25日舉辦紀念雙螺旋結構建立50周年的學術會議，9月份沃森還將應邀來到中國演講……

克裡克現在身體狀況不是很好，在家休養。而沃森長期遊歷於各國，進行學術交流活動，他參與策劃了「人類基因組計劃」，並成為美國國家人類基因組研究中心的第一任主任，他長期擔任著名的冷泉港實驗室的主任。在美國，「冷泉港」被譽為生命科學的聖地，是分子生物學者們神往之處。

沃森和克裡克於1953年提出的DNA分子結構模型可以與達爾文的進化論、孟德爾的遺傳定律相媲美。這一重大發現為探討遺傳的化學基礎開闢了一個新紀元，引起了生物學的一場偉大革命。其結果是在此後不久就完全闡明了遺傳密碼問題。由於這一偉大科學成果，沃森和克裡克獲得了諾貝爾獎金。

50年後的今天，以DNA雙螺旋結構為基礎的生命科學研究仍然如火如荼，但在熱鬧的背後，人類並沒有如兩位科學家所預想的那樣「揭示生命的奧秘」。在DNA密碼破解半個世紀之際，人們從那以後獲取了很多生命科學的相關知識，特別是人類基因組草圖宣告完成，表明基因療法的研究進入新階段。

但是隨著研究的深入，科學家們卻面臨著越來越多的挑戰。基因療法的療效問題；出生前基因測試的倫理問題；轉基因食品的安全問題等。以DNA雙螺旋結構為基礎的分子生物學的前途如何？

基因藥物和基因療法受重挫

一些小男孩一出生，他們免疫系統中就缺乏一種重要的基因。這些孩子對一些常見的傳染病也特別敏感，甚至會因為普通的感冒而夭折。長期以來科學家對這種病無計可施。幾年前，法國科學家通過向孩子的血細胞中植入正常的同類基因，治癒了十來個不滿1歲的孩子，使得孩子們可以走出家門，結交自己的朋友。當時，由於這是全世界首例將基因療法運用於人類，而引起了普遍的關注。

但是科學家們沒有想到的是，這種治療在某些孩子中引起了致命的白血病，在他們的體內被修復過的白細胞無法控制地繁殖，孩子們也不得不重新接受化學治療來殺死這些白細胞。

這項實驗是由法國科學家阿蘭·費希爾領導的。接受治療的孩子都含有與X連鎖嚴重混合免疫缺陷症(X-SCID)，患有此病的孩子通常活不了幾歲，而且常規的骨髓移植治療需要精確配型的骨髓，很難找到患者所需的配型，而且骨髓移植的風險較大，效果也不理想。

費希爾的方法是，將孩子們那些有基因缺陷的白細胞移出，並在實驗室中將這些白細胞與那些含有男孩所需正常基因的病毒混合，這些病毒會進入白細胞中，將新基因傳遞給白細胞的DNA；然後醫生再將這些修復後的白細胞重新注入孩子們體內。結果非常令人振奮，11個孩子中有9個被治癒。但是去年9月，在接受治療3年後，其中一個男孩被診斷為白血病。分子分析表明，一些病毒在錯誤的位置即LMO2基因處釋放了治療性有效負載，破壞了LMO2基因，從而導致了無法遏止的白細胞分裂。

剛開始，科學家們希望這件事只是運氣不好造成的偶然事故，但是，今年1月，同樣的問題也在另一個孩子中發現，而且2月初，費希爾的研究小組宣布，對另一個還沒表現出症狀的孩子的檢查發現了同樣的分子破壞。現在科學家們認為，其他接受治療的男孩可能具有同樣的危險。病毒將其所負載的基因傳遞給LMO2基因的機率雖然不到10萬分之一，但由於接受轉基因治療的白細胞數量很大，大約有1.5億個細胞，所以基因錯位的細胞還是不少。

現在，是否僅LMO2本身的破壞就足以引起白血病；是否需要其它的破壞才能引發白細胞繁殖過量；還有是否這類破壞只會對還處在免疫系統快速發育期的嬰兒產生危險等，這些問題都還不確定。

一些專家認為，類似基因療法引發白血病的問題在近階段會增多，因為科學家們在攻克基因療法長期存在的主要難題方面開始取得重大進展。這些主要難題是：無法使足夠多的新基因進入細胞以造成影響，以及無法使被轉移的新基因產生效應。

大多數類似的基因療法實驗暫停

由於相關原因還不明確，美國食品和藥物管理局(FDA)已經暫停了30多個與費希爾實驗小組所用病毒相同的基因療法實驗，該機構也把最新出現的風險告訴了那些參與臨床試驗的病人。

2月28日，就在DNA雙螺旋結構誕生50周年的時候，FDA舉行了一次特別會議，會議討論的主題就是法國研究小組在基因療法實驗中的挫敗。這真是驚人的巧合。他們討論的話題是：如果採取一些安全措施，這些實驗是否可以重新恢復。比如，只有當實驗中涉及到X-SCID基因(其生物活動總是有助於白細胞的繁殖)時，白血病發生的危險才會比較大。因此，涉及到其它不同基因的類似實驗就可以繼續進行了。

科學家們表示，一旦能夠模擬出人體自身調控基因的複雜方式，基因療法一定會取得突破。目前該領域的研究方向之一是，放棄法國研究小組在實驗中所用的逆轉錄酶病毒。該病毒曾經因為可以直接將其有效的遺傳負載注入細胞的DNA而備受歡迎，但是逆轉錄酶病毒隨機地選擇新基因插入細胞DNA的位置，其中一些位置會造成嚴重的病變。所以研究人員已經開始開發其它的基因傳遞方式，諸如選擇其它種類的病毒作為載體等。

第二個方向是，研究人員正在開發自殺性基因療法，醫生們可以給病人服用一種特殊的藥物，從而關閉多餘的基因。他們也在開發特殊的基因插入物，這些插入物不僅含有治療性基因，還攜帶有能幫助基因識別人體自身信號的DNA，從而隨時開啟或關閉相關基因。

最後的一個方向是「同源重組」，利用這種方法將不健康的基因移出細胞外，同時將健康的基因和合適的調控物質一起準確注入到相應的位置。今年初，威斯康星州大學的科學家報告他們已經成功地運用「同源重組」的方法培養出人體幹細胞。

這些方法雖然距離臨床運用還很遠，但科學家們堅信，「我們最終會將理想變成現實」。

其實任何技術都有兩面性，在基因療法帶來足夠療效的同時，自然也會產生某些副作用。問題是，在此之前，人們對基因療法的關注總是集中在療效問題，即是否有足夠多的細胞表達有治療性基因，而現在我們應該換個角度看問題了。

系統生物學將取代以DNA雙螺旋為基礎的分子生物學

福爾摩斯曾經在「銀色馬之謎」一案中，成功根據「謀殺之夜看門狗沒有狂吠」提供的線索破案。其實遺傳學家們所面臨的問題與之非常相似，他們可以研究那些攜帶著病變基因並已發病的病人，但是研究那些攜帶病變基因卻不發病的人們似乎更有意義，通過對這些人的研究，或許我們可以找到預防和治療疾病的好方法。

自從50年前兩位科學家發現DNA分子是一種雙螺旋結構後，分子生物學模型的研究佔著統治地位，但現在，系統生物學將推翻分子生物學，取代它的統治地位。其實幾十年來遺傳學家和相關媒體總在告訴人們：DNA決定一個人的命運，事實上情況並不是這樣。與分子生物學一次只研究一種基因不同，系統生物學解釋生命的奧秘，是綜合研究細胞中的所有基因和蛋白質。

系統生物學可以解釋為什麼那些攜帶相同致病基因的人們並不都會發病。例如，在攜帶著BRCA1和BRCA2基因突變(這類基因可以導致乳腺癌和子宮癌)的婦女中，有56%-87%的人會患乳腺癌，28%-44%的人會患上子宮癌；在攜帶著p16基因的人中，這種基因變異會導致76%的人患上惡性黑色素瘤。一般將一種基因導致某種症狀或疾病的可能性稱作外顯率，不管什麼時候，外顯率總是不到100%。

曾經因在酵母遺傳學領域的發現而榮獲2001年諾貝爾醫學獎的李·哈特韋爾表示，生物學家們應該通過對「含有相同基因型的生物體」的研究來了解基因的功能，從而解釋外顯率的問題，但情況往往並非如此。當科學家們認為某個基因是引起家族糖尿病史的原因，但真正的表述應該是，這個基因和家族中成員所共同含有的基因相互作用後才會導致糖尿病。如果把這個基因植入不同遺傳背景的100個人中，可能只有幾十人會患上糖尿病。哈特韋爾說：「人們普遍認為，自己一出生就擁有與家人一樣的基因型，這種基因型的特性很糟，有發病的危險。但是某些人可能在某種基因突變後並不會受到什麼影響，而另一些人在遭遇同樣的基因突變後卻會不幸發病。」

位於紐約的基因網絡科學公司(GeneNetworkSciences)正在從事基因相互作用的研究，並已創造了人類癌細胞的模型，這個模型內含有500多種基因和蛋白質。公司的主席科林·希爾認為，「該模型將以前分別孤立研究的生物過程聯繫在一起，而事實上這些基因和過程確實是相互關聯的，如果不知道這一生物網絡，我們就不能真正理解細胞的行為。」

希爾先生還表示，這一模型表明，藥物作用於多個靶標，這就是基因藥物也會產生副作用的原因。該公司還證明，如果破壞了某個基因或蛋白質，另外的基因將會取而代之，保持細胞的正常活動，細胞也不會因此死亡，「這或許可以解釋Erbitux和Iressa等受到爭議的抗癌藥物為什麼只能治療少數病人。」希爾說。

這些認識可能會對藥物開發產生極大的推動作用。長期以來，研究人員只將注意力集中在單靶標藥物開發上，但是就像經濟學家所說的那樣，「只改變一件事是不可能的」。如果只將那些你認為致病的基因破壞，另外的某個基因或蛋白質可能又會呈現相同的功能，病人仍將生病。相反，系統生物學的方法能夠識別出那些抑制藥物活性或引起副作用的反饋信息。現在，許多從事系統生物學研究的公司也開始開發藥物。

系統生物學不只關心那些發生的惡性變異，最不同凡響的是，它能證明良性變異。由美國加州理工大學的艾瑞克·戴衛遜博士領導的研究小組創造了一種「基因調控網絡」模型，利用這個模型可以解釋海膽的胚胎發育情況。目前為止，該模型整合了55種基因，並證明，當大量分子圍繞網絡循環流動一周時，這些分子會與DNA結合，並激活所有的基因。該研究小組還利用這一模型證明了怎樣使海膽發育的過程中長出兩個內臟。這說明了一個原理：海膽內臟不是單個基因，而是一種基因網絡。這一原理同樣適用於其它生物，就人類發育而言，這一模型可以解釋怎樣調控幹細胞，使他們分化成人體無數種不同類型的細胞。

系統生物學還處於萌芽階段，但是已超越了傳統的分子生物學，或許分子生物學已經窮途末路。

不管怎樣，我們還是應該說：雙螺旋，50歲生日快樂!