為什麼記憶形成神經元易受阿爾茨海默病的影響

2021-01-12 澎湃新聞

原創 Rockefeller 阿爾茨海默病

當阿爾茨海默病發病時，整個大腦不會立刻崩潰。相反，大腦就像冷酷的發條一樣瓦解，隨著內嗅皮層中一組腦細胞的明顯退化而解體。這些所謂的脆弱神經元負責將經歷轉換成記憶，它們總是最先退化的。

弄清楚為什麼病人會在早期失去這些脆弱的神經元可能是發現治療阿爾茨海默病新療法的關鍵。現在，一項新的研究揭示了這一神經元子集的內部運作機制，並描述了使內嗅腦細胞對退化特別敏感的分子因素。

「如果我們能夠了解大腦中最脆弱的神經元的特性，我們就有可能為治療開闢新的途徑，」 來自洛克菲勒大學（The Rockefeller University）Paul Greengard分子和細胞神經科學實驗室的高級研究員Jean-Pierre Roussarie說，他在《神經元》(Neuron)雜誌上發表了這一發現。

該研究於6月29日發表在《Neuron》雜誌上

"裝滿糊狀物的大腦碗"

迄今為止，開發治療阿爾茨海默病的嘗試基本上都失敗了。所做的大多數努力都集中在Aβ肽的積累上，Aβ肽在整個大腦中形成斑塊。這些斑塊是阿爾茨海默病的第一個徵兆，也是研究最多的。

這種疾病的第二個徵兆不那麼受關注，但可能有更多的希望。在最初的澱粉樣蛋白斑塊在大腦中形成後，被稱為神經原纖維纏結的一堆tau蛋白阻塞了神經元的內部。與澱粉樣斑塊不同，Tau蛋白最初只聚集在內嗅皮層的一組不同的細胞中。該過程的絕對可預測性使其成為有吸引力的治療靶標。

但是直到現在，科學家們對脆弱神經元的細微差別知之甚少。考慮到這一點，研究人員開始對遺傳因素進行分類，這些因素使得內嗅神經元特別容易受到神經原纖維纏結的影響。

大腦內嗅皮層的記憶形成神經元(綠色)在阿爾茨海默病中最先退化

「一個接一個的試驗，我們已經積累了大量關於澱粉樣斑塊產生機制的知識，」Roussarie說，「但是澱粉樣蛋白積累的下遊發生了什麼，以及這些斑塊是如何觸發脆弱神經元內的神經原纖維纏結的，這是一個謎。這是一個我們可以發現新的治療靶點的地方。」

研究這些腦細胞的最大障礙是沒有簡單的方法來區分脆弱的神經元和它們的鄰居。BacTRAP為Roussarie和他的同事們提供了一個答案。由Greengard和Nathaniel Heintz在洛克菲勒大學（The Rockefeller University）開發的bacTRAP技術，使對小鼠特定神經元群中的蛋白質進行分類成為可能。

「我們需要將這些神經元從錯綜複雜的充滿糊狀物的大腦碗中進行顯微解剖，」該實驗室的代理負責人和這項研究的合著者Marc Flajolet說。

Marc Flajolet，Ph.D.

BacTRAP使研究人員能夠分離脆弱的神經元，並分析它們在基因上與更有彈性的腦細胞有何不同。由Olga Troyanskaya領導的普林斯頓大學（Princeton University）研究小組隨後設計了計算機算法，以幫助研究小組專注於可能與神經退行性變最相關的基因異常。

「我們的目標是形成一個宏觀的觀點，而不是基因的列表，」Flajolet說，「只有通過這些複雜的數據分析框架，你才能了解像阿爾茨海默病神經退化級聯這樣複雜的事情的真相。」

洛克菲勒大學

從神經原纖維纏結到治療靶點

這一發現突出了一組可能與使內嗅皮層神經元容易成為退化目標有關的基因。

其中最引人注目的一種被認為在阿爾茨海默病的早期階段起著重要作用的基因，這種基因首先決定tau蛋白是否聚集成神經原纖維纏結。這種基因會產生一種叫做PTBP1的蛋白質，也就是所謂的剪接因子，它會引導細胞產生兩種tau蛋白的其中一種亞型。先前的研究表明，當這兩種類型的tau蛋白的比例被打亂時，阿爾茨海默病的特徵蛋白團就會出現。而新的發現表明，這種疾病可能是由細胞的tau變異水平被打亂而引起的。

萊斯大學（Rice University）計算機科學助理教授，《神經元》報告的合著者Vicky Yao說：「當tau蛋白突然出現時，人們會非常興奮。一旦我們弄清楚了使神經元更脆弱的原因，就會導致多種途徑來降低它們的脆弱性。」

左側（綠色）為大腦內嗅皮層

成功的預防和治療神經退行性病的策略可能涉及多種方法。Roussarie補充說，例如，未來的藥物可能需要靶向斑塊形成以及神經原纖維纏結，而預防後者的第一步將是首先了解使某些神經元易於纏結的原因。

Roussarie說：「以前沒有考慮過神經元的多樣性。很多人正在研究神經原纖維纏結，但是直到現在，我們才開始通過神經元脆弱性的角度來研究它。」

參考文獻

Source：The Rockefeller University

Why memory-forming neurons are vulnerable to Alzheimer's

Reference：

Jean-Pierre Roussarie et al, Selective Neuronal Vulnerability in Alzheimer's Disease: A Network-Based Analysis, Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.010

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