【學術前沿】劉穎組報導HLH-11/TFAP4響應營養物質水平調控脂質代謝

2020-12-05 澎湃新聞

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自然界中的生命體隨時都面臨著環境的挑戰，其中包括食物來源的不穩定。因此，快速精準地感知環境中可被利用的營養物質水平，並根據營養條件的變化對自身代謝作出適應性地調整，對於機體的生存至關重要。脂質是機體儲存能量的重要形式。在食物缺乏的情況下，快速有效的分解脂質供能可以為機體提供生存優勢，因此該機制在物種間具有保守性【1-7】。

飢餓時，機體會通過脂解作用（Lipolysis）或脂噬作用（Lipophagy）將儲存的甘油三酯（Triacylglycerols/TAGs）分解成游離脂肪酸（Free Fatty Acids）。游離脂肪酸進而通過β氧化作用（β-oxidation）生成乙醯輔酶A（acetyl-CoA）【8】。與此同時，機體也會協同性地抑制脂質合成--乙醯輔酶A生成脂肪酸進而生成甘油三酯的過程【8】。環境中營養條件的變化能夠被機體感知，從而調控上述代謝酶的轉錄，進行代謝的重編程【3，5，6，9】。在線蟲中，編碼脂質代謝酶的基因atgl-1，lipl-1，lipl-3，acs-2，fat-7的表達水平可以受到飢餓的調控【6，10-11】。轉錄因子在調控這些基因的表達上起到了關鍵作用。有研究表明，轉錄因子HLH-30/TFEB【3，11】，核激素受體NHR-49/PPARα【5-6】能夠在食物缺乏的情況下，通過調節脂質代謝基因的轉錄，促進脂質的分解供能。然而，營養條件對脂質代謝的調控機制仍需要更近一步的研究。

2020年11月24日，北京大學分子醫學研究所劉穎課題組在Nature Communications 發表了題為「HLH-11 modulates lipid metabolism in response to nutrient availability」的研究論文，揭示秀麗隱杆線蟲轉錄調控蛋白HLH-11及其哺乳動物同源蛋白TFAP4能夠響應營養狀態，調控脂質代謝。該研究表明，HLH-11對脂質分解相關基因的表達具有轉錄抑制作用。飢餓能夠引起HLH-11蛋白水平下調，從而激活脂質分解代謝基因的轉錄，促進脂質分解。HLH-11的哺乳動物同源蛋白TFAP4也具有同樣的功能。

當環境中可被利用的營養物質不足時，機體需要及時準確地調控自身代謝水平以維持生存。和高等動物相同，線蟲的能量以脂質的形式儲存，並且在飢餓情況下脂質會被分解利用。編碼脂質水解酶的基因lipl-3和編碼脂醯輔酶A合成酶的基因acs-2的轉錄水平在飢餓之後會被上調【6，11】。依據這一特性，該研究團隊構建了Plipl-3::gfp和Pacs-2::gfp的報告蟲株進行遺傳篩選，發現HLH-11能夠影響lipl-3和acs-2這兩個脂質代謝基因的表達。

圖1. HLH-11影響acs-2 和 lipl-3 的轉錄表達。（A.線蟲在飢餓之後脂質積累減少；B. Plipl-3::gfp和Pacs-2::gfp報告蟲株在飢餓之後螢光上調；C. HLH-11調控 lipl-3 和 acs-2 的轉錄。）

hlh-11 編碼一個 bHLH 家族的轉錄因子，其蛋白產物主要定位在線蟲的腸道細胞，神經細胞，和分泌細胞的細胞核。線蟲的腸道是負責營養消化吸收的重要場所，也是飢餓應激反應發生的場所之一。研究團隊通過組織特異性回補實驗發現，受gly-19 啟動子驅動從而在腸道系統表達的 HLH-11 可以抑制 hlh-11敲除引起的 Pacs-2::gfp 螢光上調， 而在分泌細胞（Ppgp-12）或者神經細胞（Prab-3） 表達的 HLH-11 則不可以。以上結果表明， hlh-11 主要是在腸道細胞發揮功能，調節了脂質代謝基因的表達。

圖2. HLH-11 組織特異性回補。（A. 在攜帶 hlh-11 突變的 Pacs-2::gfp 蟲株裡回補由 hlh-11 啟動子（Phlh-11），腸道特異gly-19 啟動子（Pgly-19），分泌細胞特異 pgp-12 啟動子（Ppgp-12），神經細胞特異rab-3 啟動子（Prab-3） 表達的 HLH-11 的螢光圖像。B. A圖的定量分析結果。）

為了滿足機體在不同的營養條件對代謝的需求，參與代謝過程的酶需要彼此協同。研究團隊進一步通過mRNA-seq分析了HLH-11對脂質代謝基因的調控，發現編碼脂噬作用中脂質分解代謝酶的基因lipl-1，2，3，4，6和大部分編碼β氧化作用中脂醯輔酶A合成酶和脂醯輔酶A脫氫酶的基因，在hlh-11突變蟲株裡都有明顯上調，說明HLH-11抑制了脂質分解代謝相關基因的轉錄。

圖3. hlh-11突變導致脂質分解代謝基因轉錄上調。

研究團隊在對HLH-11及其哺乳動物同源物TFAP4進行表型分析時發現：在線蟲裡，hlh-11的突變會導致線蟲脂質積累的減少；而在人源肝臟細胞系HepG2裡，通過siRNA敲低TFAP4的表達，細胞的脂質積累同樣是減少的。說明，HLH-11/TFAP4調節脂肪積累的功能在物種間具有保守性。

圖4. HLH-11/TFAP4調節脂肪積累。（A.hlh-11突變導致線蟲脂質積累減少；B.通過siRNA敲低TFAP4導致HepG2細胞脂質積累減少。）

脂質的合成和分解在轉錄層面受到營養條件的調控，而HLH-11/TFAP4能夠抑制脂質的分解代謝。因此，研究團隊進一步分析了HLH-11/TFAP4是否介導營養條件對脂質代謝的調控。通過對線蟲和細胞裡HLH-11/TFAP4的表達水平分析發現：HLH-11/TFAP4的表達水平在飢餓之後都是下調的。說明HLH-11/TFAP4能夠響應營養條件調節脂質代謝。

圖4. HLH-11/TFAP4表達水平在飢餓之後下調。（A.飢餓導致HLH-11蛋白減少；B. 飢餓導致TFAP4蛋白減少。）

綜上，該研究揭示了秀麗隱杆線蟲中HLH-11和哺乳動物細胞中TFAP4能夠響應營養狀態，調節脂質代謝。營養的不足會導致 HLH-11/TFAP4蛋白水平的減少，從而解除了HLH-11/TFAP4對脂質分解代謝基因轉錄表達的抑制，促進脂質分解，最終導致機體脂質積累減少。在現代社會，與肥胖相關的疾病是人類面臨的重大健康威脅。對 HLH-11/TFAP4 響應營養條件從而調節脂質代謝的研究將有助於發現脂質代謝疾病的治療方法。

北京大學前沿交叉學科研究院、生命科學聯合中心博士研究生李怡為論文第一作者，分子醫學研究所劉穎研究員為論文的通訊作者。分子醫學研究所博士後丁晚秋、研究員李川昀參與了論文的部分工作。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19754-1

參考文獻

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5.Van Gilst, M.R., Hadjivassiliou, H., Jolly, A. & Yamamoto, K.R. Nuclear hormone receptor NHR-49 controls fat consumption and fatty acid composition in C. elegans. PLoS Biology 3, e53 (2005).

6.Van Gilst, M.R., Hadjivassiliou, H. & Yamamoto, K.R. A Caenorhabditis elegans nutrient response system partially dependent on nuclear receptor NHR-49. Proceedings of the National Academy of Sciences102, 13496-13501 (2005).

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9.Zinke, I., Schutz, C.S., Katzenberger, J.D., Bauer, M. & Pankratz, M.J. Nutrient control of gene expression in Drosophila: microarray analysis of starvation and sugar-dependent response. EMBO J 21, 6162-6173 (2002).

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