Cell Rep:揭示去琥珀醯化酶SIRT5調控免疫代謝在炎症中的作用和機制

2017年6月13日，國際著名學術雜誌《Cell》子刊《Cell Reports》在線發表了復旦大學生物醫學研究院楊芃原、餘紅秀研究組題為《SIRT5 desuccinylates and activates pyruvate kinase M2 to block macrophage IL-1β production and to prevent DSS-induced colitis in mice》的研究論文。SIRT5是組蛋白去乙醯化酶HDACs家族第三類Sirtuins中的一員， 與家族其他成員不同，它具有極低的去乙醯化酶活性，卻可以調控三種新的賴氨酸修飾--琥珀醯化、丙二醯化和戊二醯化，科學家們在既往的研究中利用質譜技術鑑定了成百上千個SIRT5的潛在底物，而對其生理和病理功能卻知之甚少。本論文發現了SIRT5在調控巨噬細胞代謝和炎症反應中的新功能。復旦大學生物醫學研究院王芳博士為該論文的第一作者。

免疫代謝（immunemetabolism）研究免疫細胞在增殖、分化、應答及轉歸等過程中代謝調控機制及功能，是國際上前沿和快速增長的研究領域，該領域的發展不僅能從理論上深化人們對免疫

細胞生物學

的理解，同時也展示了在維持機體免疫穩態、

腫瘤

免疫治療等方面的重要的應用前景。

巨噬細胞在被LPS激活後會大量消耗葡萄糖，糖酵解作用顯著增強，表達M1型分子標誌物並大量產生炎性因子IL-1β，其機制是糖代謝中間產物琥珀酸(Succinate)累積，琥珀酸穩定的Hif-1α加強了IL-1β的轉錄，糖酵解關鍵酶PKM2的激活在其中也有重要作用。在此基礎上，楊芃原和餘紅秀教授團隊進一步發現了PKM2的上遊調控機制---PKM2被SIRT5去琥珀醯化調控。在SIRT5缺失的細胞中，PKM2的琥珀醯化水平增加，PKM2由四聚體轉化為二聚體，同時其丙酮酸激酶活性下降，二聚體化的PKM2進入細胞核，與Hif-1α協同作用結合在IL-1β的啟動子區，顯著增強了IL-1β的轉錄，並增強了巨噬細胞的糖酵解作用。因為IL-1β在炎症中發揮重要作用，他們以結腸炎為模型，研究了葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎模型中SIRT5的功能，發現Sirt5敲除小鼠結腸炎明顯加重。這些結果提示SIRT5不僅調控巨噬細胞代謝，還可能通過調控巨噬細胞代謝在結腸炎甚至結腸炎癌惡性轉化中有重要功能。 值得一提的是，這是繼他們與復旦大學趙世民教授團隊合作，發現「SIRT5通過對IDH1和SDH的去琥珀醯化，激活它們的活性，降低了線粒體的琥珀醯化，挽救了線粒體功能，抑制神經膠質瘤細胞代謝和生長」（Molecular cell，2015，60：1-15）以及與復旦大學葉丹教授團隊合作，發現「SIRT5通過去琥珀醯化調控IDH2、去戊二醯化調控葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）的活性增強神經細胞的抗氧化能力」（EMBO reports，2016，17：811-822）後，發現了SIRT5調控的一個新底物PKM2，闡明了SIRT5調控免疫代謝在炎症中的重要功能。研究中使用了景傑生物（PTM Bio）生產的琥珀醯化、丙二醯化和戊二醯化泛抗體。（

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