研究揭示宿主蛋白Cyclophilin A調控抗病毒天然免疫機制

2020-11-25 生物谷


6月8日，中國科學院微生物研究所劉文軍課題組在國際期刊elife 在線發表了題為Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses 的最新研究成果，揭示了宿主蛋白Cyclophilin A（CypA，親環素A）對RIG-I介導的抗病毒天然免疫的調控機制。該研究從天然免疫角度揭示了CypA如何通過調節天然免疫反應來影響病毒的複製，首次闡明了CypA在RIG-I介導的天然免疫信號通路中的作用靶點及其泛素化調控機制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫領域的功能。


CypA是一種肽基脯氨醯順反異構酶，在各種組織中廣泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制劑cyclosporin A（CsA）的細胞內受體，並且在蛋白質的摺疊、信號轉導、炎症、

腫瘤

發生以及病毒複製過程中發揮著重要作用，但CypA在天然免疫過程中的作用和調控機制尚不清楚。


課題組前期圍繞CypA開展了一系列研究工作，發現CypA與A型流感病毒的M1蛋白相互作用，通過加速M1蛋白的泛素化降解進而抑制流感病毒複製，並且過表達CypA的轉基因小鼠的抗流感病毒能力明顯增強（Cellular Microbiology， 2009， 11(5)： 730-741；PloS ONE， 2012 ， 7(2)： e31063；Scientific Reports， 6， 28978）。而該研究從天然免疫角度，進一步揭示了CypA如何通過調控I型幹擾素的產生來影響病毒的複製。在293T、BMDM、U937、人單核細胞以及小鼠上的實驗結果表明，CypA抑制SeV、VSV等RIG-I識別病毒的複製，促進病毒感染或poly（I：C）轉染激活的I型幹擾素和幹擾素誘導基因的產生，並且基因敲除小鼠的抗病毒能力明顯降低。SeV感染後，CypA促進IRF3的磷酸化及二聚體的形成，上調p65的磷酸化，表明CypA同時調控NF-κB和IRF3信號通路。進一步研究發現，CypA能夠與RIG-I相互作用，增強RIG-I與E3泛素連接酶TRIM25之間的結合，從而促進TRIM25介導的RIG-I的K63泛素化，招募更多的RIG-I與線粒體上的MAVS結合。另一方面，CypA通過與TRIM25競爭性地與MAVS結合，抑制TRIM25介導的MAVS的K48泛素化，增強MAVS的穩定性。以上研究結果表明，CypA能夠促進RIG-I的K63泛素化，同時抑制MAVS的K48泛素化，從而正向調控I型幹擾素的產生。


副研究員孫蕾和研究員劉文軍為文章通訊作者，博士研究生劉薇、助理研究員李晶為該論文第一作者。該研究得到國家自然科學基金（31472178， 31672531， 81621091）、中科院重點研發項目的資助。(

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