Mol Cell | 核酸免疫識別的線粒體功能及分子機制

責編 | 兮

核酸天然免疫識別（innate nucleic acid sensing）是一類在進化上高度保守的生物學機制，存在於機體幾乎所有類型的細胞中，不僅對宿主細胞抵抗外源病毒感染至關重要，更在自身免疫性疾病、慢性炎症疾病和腫瘤免疫中有重要功能。但是至今為止，對核酸免疫的細胞生物學功能，除了已知細胞自噬、細胞分化/轉分化和細胞衰老外，所知非常有限。另一方面，線粒體是細胞的能量供應單位。線粒體動力學調控線粒體形態的持續和快速變化，在細胞能量代謝，細胞器完整和細胞命運決定等多個重要細胞生物學進程中關鍵。但是，對於核酸免疫識別是否能主動控制線粒體這一關鍵的細胞器的形態和功能，也尚不清楚。

2020年11月9日，浙江大學徐平龍實驗室在Molecular Cell雜誌上以長文（article）形式在線發表了題為「TBK1-mediated DRP1 targeting confers nucleic acid sensing to reprogram mitochondrial dynamics and physiology」的工作，闡述了核酸天然免疫識別對線粒體形態和生理功能的重要調控作用，以及介導該調控功能的MAVS-TBK1-DRP1信號軸。

實驗室意外發現在RNA免疫識別活化過程中，線粒體呈顯著融合的形態，且這一現象依賴於核酸識別關鍵激酶TBK1以及線粒體分裂調控蛋白DRP1。機制上，定位於線粒體外膜的RNA識別關鍵接頭分子MAVS在激活後，招募DRP1招募至MAVS信號複合體，隨後由複合體中的TBK1激酶進行直接並高效修飾。其中，DRP1蛋白S412和S684位點的磷酸化能有效阻遏DRP1形成高次序聚合的環狀結構，使其喪失分裂線粒體的功能。值得注意的是，因DRP1失活形成的高度融合的線粒體是MAVS形成高度聚集以及RNA免疫識別信號激活的必要條件。在基因敲入（Knock-In）小鼠、斑馬魚、小腸類器官等模型中阻斷MAVS-TBK1-DRP1信號軸，則強烈抑制抗病毒免疫應答。此外，TBK1-DRP1信號也在細胞營養應激下的線粒體動力學和細胞命運決定中由關鍵功能。相反，利用基因敲入或AAV載體在小鼠中人工模擬TBK1-DRP1，能觀察到與DRP1先天突變病人相似的缺陷表型。

因此，該工作首次揭示了核酸免疫識別對關鍵細胞器的形態與功能控制，鑑定了RLR-MAVS-TBK1通路與細胞器的信號耦合在RNA免疫識別中的關鍵作用，揭示了線粒體動力學以及DRP1蛋白活性的新調控機制，並深入解析了由MAVS-TBK1-DRP1-線粒體動力學這一信號軸主導的細胞和生理功能。這些新發現是核酸天然免疫生物學功能的重要進展，也為發展抗病毒和自身免疫疾病的防治手段提供了新的理論與實驗依據。

實驗室博士後陳莎莎，劉盛鐸和博士生王俊賢為論文共同第一作者，吳芑柔同學、王愛蓮同學也在工作中有重要貢獻，通訊作者為徐平龍教授。研究工作也得到了秦駿教授、宋海教授、鄒鍵教授、歐陽松應教授、馮新華教授等合作者的大力支持。

RNA免疫識別通過MAVS-TBK1-DRP1信號軸控制線粒體形態與功能的分子細胞機制

原文連結

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.018

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