武漢大學鍾波團隊發現去泛素化酶調控腸道感染免疫與腫瘤發生的...

2021-01-12 中國生物技術網

模式識別受體（PPRs）在腸道上皮的各類細胞中廣泛表達，識別入侵的病原微生物，啟動一系列的信號級聯反應，進而抑制病原微生物的複製並清除被感染的細胞，修復受損的腸道上皮。鍾波團隊先前的研究結果表明USP25通過調控Toll樣受體（TLR）或RIG-I樣受體（RLR）信號通路，促進抗病毒天然免疫同時抑制TLR介導的炎症反應。PRR介導的信號通路在腸道感染免疫中發揮了重要功能。

2020年7月6日，武漢大學醫學研究院/生命科學學院、免疫與代謝前沿科學中心鍾波教授研究團隊在 Nature Cancer 雜誌上在線發表題為：The deubiquitinase USP25 supports colonic inflammation and bacterial infection and promotes colorectal cancer 的研究論文。

該研究報導了去泛素化酶USP25調控腸道炎症與感染及腫瘤發生的重要功能與機制，為治療腸道疾病提供新靶點。這是該團隊在去泛素化酶調控炎症反應和腫瘤發生領域的又一重大突破。

該團隊首先發現USP25在消化道組織、結腸上皮細胞與固有層單核細胞、小腸和結腸隱窩細胞中廣泛表達，且敲除USP25小鼠小腸隱窩中Paneth細胞數目以及小腸絨毛上goblet細胞增多，而隱窩中的增殖細胞與幹細胞數量減少，暗示USP25調控腸道細胞的分化與增殖。隨後DSS結腸炎以及骨髓移植實驗結果表明，非骨髓來源的細胞中敲除USP25介導了對DSS結腸炎的抵抗，且這一過程依賴於USP25對腸道共生菌的調控而不依賴於I型幹擾素信號通路。

在鼠檸檬酸桿菌或鼠傷寒沙門氏菌感染的模型中，USP25敲除小鼠血清以及腸道組織中炎性細胞因子以及抗菌肽的表達水平顯著升高，產生更強的免疫應答，並能更好地抑制腸道內感染細菌的複製。在具核梭桿菌感染的ApcMin/+小鼠結腸癌模型中，敲除USP25顯著抑制結腸腫瘤的發生以及具核梭桿菌在結腸腫瘤中的定植。進一步研究結果表明，在具核梭桿菌陽性的人結腸癌標本中，USP25的表達水平與具核梭桿菌的定植呈正相關。在細菌感染與DSS誘導的結腸組織或結腸上皮細胞中USP25的表達水平顯著升高，表明腸道感染通過上調USP25的表達抑制宿主抗感染免疫反應。

隨後該團隊利用AOM/DSS、AOM/Vil-Cre;Trp53fl/fl以及ApcMin/+等腸道腫瘤模型研究了敲除USP25對小鼠腸道腫瘤發生發展的影響。結果顯示在上述三種腸道腫瘤模型中，腫瘤組織中的USP25表達水平升高，且敲除USP25顯著減少腸道腫瘤的數目、降低腫瘤發生率均、提高小鼠的生存期。

有趣的是，在上述三種腫瘤模型中，敲除USP25並不影響腫瘤組織中炎性細胞因子的表達，表明USP25主調控腸道急性感染過程中相關細胞因子的表達。對DSS結腸炎組織轉錄組測序以及腸道類器官的研究結果表明，敲除USP25促進SOCS3的表達，而抑制Wnt信號通路相關基因的表達。

免疫組化與免疫印跡實驗結果表明，在USP25敲除的小鼠腫瘤組織中SOCS3水平升高，pSTAT3以及Wnt信號通路下遊蛋白SOX9等的水平降低。在人結腸癌組織中，USP25的水平與SOCS3呈負相關，而與pSTAT3以及β-catenin呈正相關，表明USP25通過調控Wnt信號通路以及SOCS3-pSTAT3軸進而促進小鼠腸道腫瘤的進展。

最後，該團隊研究了靶向USP25能否用來治療腸道感染炎症以及腫瘤發生。首先該團隊合成了USP25/USP28的抑制劑AZ1，發現在野生型結腸類器官中AZ1抑制Wnt信號通路而促進檸檬酸桿菌感染誘導的下遊炎性細胞因子的表達，而在USP25敲除的類器官中則沒有此功能，表明AZ1在相關通路中選擇性調控USP25。其次，AZ1在體外並不影響細菌的複製，灌胃注射AZ1後小鼠的生長、脾臟與淋巴結沒有顯著的腫大或縮小，小鼠腸道菌群的組成也沒有顯著改變，表明AZ1並不直接調控細菌的生長。最後，通過灌胃注射AZ1抑制DSS誘導的結腸炎、抑制鼠檸檬酸桿菌的感染以及AOM/DSS與AOM/Vil-Cre;Trp53fl/fl小鼠腸道腫瘤的發生，表明靶向USP25可作為治療小鼠腸道感染相關的炎症以及腫瘤發生的藥物靶標。該研究為靶向去泛素化酶治療腸道疾病提供了理論基礎與分子靶標。

鍾波實驗室博士研究生王筱蒙為該論文的第一作者。清華大學董晨教授、上海交通大學仁濟醫院房靜遠教授、武漢大學中南醫院熊斌教授以及武漢大學人民醫院林丹丹副主任醫師對該論文也做出了重要貢獻。

論文連結：

https://doi.org/10.1038/s43018-020-0089-4

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