上海藥物所等發現去泛素化酶USP21調控Nanog轉錄因子機制

2020-12-05 中國科學院

　　Nanog是胚胎幹細胞全能性維持和重編程過程中至關重要的核心轉錄因子。最近的研究提示泛素化修飾系統在幹細胞乾性維持和分化中有重要作用。Nanog的穩定性的維持同時受泛素化和去泛素化的調控，如泛素連接酶FBXW8可以促進Nanog的泛素化降解進而誘導細胞分化。然而，Nanog的去泛素化酶及其調控機制仍未見報導。

　　經華東師範大學、同濟大學、中國科學院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心研究人員的共同證實，去泛素化酶USP21通過使乾性轉錄因子Nanog去泛素化而維持幹細胞的乾性。研究人員運用雙報告基因系統篩選了46個去泛素化酶，並最終找到了能夠通過去泛素化並穩定Nanog蛋白水平的去泛素化酶USP21。此外，研究人員還證實了USP21不僅能夠維持小鼠胚胎幹細胞的乾性，還能夠明顯提高iPS的效率。USP21本身的表達水平受到LIF/STAT3信號通路的調控，而USP21與Nanog的相互作用則受到ERK信號通路的影響。研究人員發現ERK能夠通過磷酸化USP21的S539位，使USP21與Nanog的相互作用減弱，進而加速Nanog的降解從而促進ES細胞的分化。USP21除了通過穩定Nanog蛋白水平維持幹細胞的乾性外，還能夠被Nanog招募到特定啟動子附近並通過調控組蛋白的甲基化修飾來調控胚胎幹細胞的命運。

　　該項研究揭示了USP21在幹細胞命運中的重要作用，不僅對於進一步研究維持胚胎幹細胞自我更新及分化的分子機制具有十分重要的理論和指導意義，而且為篩選幹細胞命運調控的小分子藥物及腫瘤幹細胞抑制劑提供了潛在的靶點。

　　論文的共同通訊作者為華東師範大學、同濟大學教授王平和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心研究員謝欣；第一作者為華東師範大學的博士研究生金佳麗和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心的博士研究生劉健。王平主要從事泛素化修飾調控腫瘤微環境的分子機制的研究、小分子化合物篩選及腫瘤幹預策略研究、幹細胞乾性維持及分化過程中關鍵蛋白的翻譯後修飾如泛素化、磷酸化及乙醯化調控等調控機制的研究。謝欣主要從事G蛋白偶聯受體的信號轉導通路研究、小分子化合物對幹細胞命運調控的研究及高通量/高內涵新藥篩選模型建立及應用工作。

　　該研究成果於11月25日在線發表於《自然-通訊》（doi:10.1038/ncomms13594）。該研究工作得到了科技部「973」計劃、國家重大科學研究計劃、中科院幹細胞先導專項、國家自然科學基金及上海市項目的支持。

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上海藥物所等發現去泛素化酶USP21調控Nanog轉錄因子機制

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　　論文的共同通訊作者為華東師範大學、同濟大學教授王平和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心研究員謝欣；第一作者為華東師範大學的博士研究生金佳麗和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心的博士研究生劉健。王平主要從事泛素化修飾調控腫瘤微環境的分子機制的研究、小分子化合物篩選及腫瘤幹預策略研究、幹細胞乾性維持及分化過程中關鍵蛋白的翻譯後修飾如泛素化、磷酸化及乙醯化調控等調控機制的研究。謝欣主要從事G蛋白偶聯受體的信號轉導通路研究、小分子化合物對幹細胞命運調控的研究及高通量/高內涵新藥篩選模型建立及應用工作。
　　該研究成果於11月25日在線發表於《自然-通訊》（doi:10.1038/ncomms13594）。該研究工作得到了科技部「973」計劃、國家重大科學研究計劃、中科院幹細胞先導專項、國家自然科學基金及上海市項目的支持。
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