昆明動物所揭示去泛素化酶BAP1促進乳腺癌生長和轉移的機制

2020-12-01 中國科學院

昆明動物所揭示去泛素化酶BAP1促進乳腺癌生長和轉移的機制

2015-10-09 昆明動物研究所

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　　在乳腺癌中，基底型ERa/PR/HER2三陰性乳腺癌惡性程度最高，佔病人15%左右，具有較高的侵襲性，預後不良，目前還沒有有效的靶向藥物治療，是乳腺癌研究的熱點和難點。中國科學院昆明動物研究所研究員陳策實領導的腫瘤生物學實驗室通過多年研究證實KLF5在三陰性乳腺癌中高表達，促進乳腺癌細胞增殖、生存和遷移，是三陰性乳腺癌一個潛在治療靶點。然而，KLF5作為一個轉錄因子不是藥物直接作用的理想靶標，找到正向調控KLF5表達的酶作為抗癌藥物靶點具有重要價值。

　　KLF5已知經歷各種翻譯後修飾包括泛素化。泛素化和去泛素化修飾所導致的蛋白降解的動態平衡在KLF5蛋白水平的調節中具有重要地位。大多數重要的轉錄因子如p53、c-Myc、HIF1a和β-catenin等都受到泛素化/去泛素化調節，KLF5也不例外。該研究團隊前期研究發現E3泛素連接酶WWP1和SCFFbw7促進KLF5泛素化降解，而能夠特異性去除KLF5蛋白的多聚泛素化修飾、維持KLF5蛋白穩定性的去泛素化酶分子還知之甚少，研究團隊最近研究發現去泛素化酶ATXN3L能夠增加KLF5蛋白穩定性，但是ATXN3L內源蛋白在乳腺癌無法檢測到，而且它體外促進腫瘤的功能不是很明顯，體內功能沒有研究。

　　該研究團隊博士研究生秦君英在陳策實指導下通過篩選去泛素化酶siRNA文庫發現BAP1是一個能夠明顯增加KLF5穩定性的去泛素化酶。BAP1最早被認為是一個BRCA1相互作用蛋白，近年來BAP1在腫瘤中研究報導甚多，它的基因突變頻繁發生在葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤和腎癌等腫瘤，從這些遺傳數據推測BAP1可能是一個抑癌基因，但是在乳腺癌BAP1很少突變，BAP1功能研究結果很不一致，有人發現BAP1抑制腫瘤，另外卻有人報導它促進腫瘤，所以BAP1在乳腺癌的功能亟待闡明。

　　研究發現BAP1和KLF5蛋白直接相互作用，BAP1顯著增加KLF5蛋白的穩定性，這種作用是通過BAP1對KLF5的去泛素化來實現的。BAP1還和KLF5、HCF1等蛋白形成一個轉錄複合物，結合到下遊靶基因如p27的啟動子抑制其轉錄，從而促進細胞周期進展和細胞增殖。敲低BAP1或者KLF5表達都會抑制三陰性乳腺癌細胞在裸鼠體內生長和肺轉移。研究證實BAP1發揮這些作用至少部分通過穩定KLF5實現的。這項研究首次闡明BAP1在乳腺癌中的促癌功能和作用機制，為三陰性乳腺癌的治療提供了新的靶點。

　　該項工作於9月30日在線發表在Nature子刊Nature Communications。秦君英為第一作者，陳策實為通訊作者。

　　該研究項目得到了中科院幹細胞先導專項、國家自然科學基金、科技部「973」項目的資助。

    文章連結

 

　　圖註：在三陰性乳腺癌細胞中敲低去泛素化酶BAP1表達降低KLF5蛋白表達水平，調節KLF5下遊靶基因表達，抑制癌細胞在體外和體內的生長和轉移，恢復KLF5表達可以抑制BAP1敲低引起的表型。

　　在乳腺癌中，基底型ERa/PR/HER2三陰性乳腺癌惡性程度最高，佔病人15%左右，具有較高的侵襲性，預後不良，目前還沒有有效的靶向藥物治療，是乳腺癌研究的熱點和難點。中國科學院昆明動物研究所研究員陳策實領導的腫瘤生物學實驗室通過多年研究證實KLF5在三陰性乳腺癌中高表達，促進乳腺癌細胞增殖、生存和遷移，是三陰性乳腺癌一個潛在治療靶點。然而，KLF5作為一個轉錄因子不是藥物直接作用的理想靶標，找到正向調控KLF5表達的酶作為抗癌藥物靶點具有重要價值。
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　　該研究團隊博士研究生秦君英在陳策實指導下通過篩選去泛素化酶siRNA文庫發現BAP1是一個能夠明顯增加KLF5穩定性的去泛素化酶。BAP1最早被認為是一個BRCA1相互作用蛋白，近年來BAP1在腫瘤中研究報導甚多，它的基因突變頻繁發生在葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤和腎癌等腫瘤，從這些遺傳數據推測BAP1可能是一個抑癌基因，但是在乳腺癌BAP1很少突變，BAP1功能研究結果很不一致，有人發現BAP1抑制腫瘤，另外卻有人報導它促進腫瘤，所以BAP1在乳腺癌的功能亟待闡明。
　　研究發現BAP1和KLF5蛋白直接相互作用，BAP1顯著增加KLF5蛋白的穩定性，這種作用是通過BAP1對KLF5的去泛素化來實現的。BAP1還和KLF5、HCF1等蛋白形成一個轉錄複合物，結合到下遊靶基因如p27的啟動子抑制其轉錄，從而促進細胞周期進展和細胞增殖。敲低BAP1或者KLF5表達都會抑制三陰性乳腺癌細胞在裸鼠體內生長和肺轉移。研究證實BAP1發揮這些作用至少部分通過穩定KLF5實現的。這項研究首次闡明BAP1在乳腺癌中的促癌功能和作用機制，為三陰性乳腺癌的治療提供了新的靶點。
　　該項工作於9月30日在線發表在Nature子刊Nature Communications。秦君英為第一作者，陳策實為通訊作者。
　　該研究項目得到了中科院幹細胞先導專項、國家自然科學基金、科技部「973」項目的資助。
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　　圖註：在三陰性乳腺癌細胞中敲低去泛素化酶BAP1表達降低KLF5蛋白表達水平，調節KLF5下遊靶基因表達，抑制癌細胞在體外和體內的生長和轉移，恢復KLF5表達可以抑制BAP1敲低引起的表型。

列印 責任編輯：葉瑞優

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