乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一。其中，骨骼系統最易發生遠端轉移，引起骨痛，骨折等嚴重不良事件，並成為患者的主要死因之一。腫瘤微環境對於腫瘤細胞定植、轉移灶生長、惡化和治療拮抗具有決定性作用，並成為免疫治療的主要靶點[1]。其中，轉移相關巨噬細胞對於轉移灶的生長至關重要，將這些細胞作為靶點也在動物模型中取得了一些成效。然而，研究也指出，不同癌症不同器官中的轉移相關巨噬細胞具有不同的表型和作用機制[2, 3]，這種異質性為設計靶向巨噬細胞的免疫治療方案帶來了嚴峻挑戰。在骨髓中，研究發現了不同類型的巨噬細胞亞群，這些亞群來源不同，並發揮著不同的作用。例如，單核細胞來源的破骨細胞參與骨骼的吸收與重塑，胚胎來源的骨定居巨細胞對維持造血系統具有重要作用。然而，我們對於巨噬細胞在乳腺癌骨轉移中的作用、表型及相關分子機制知之甚少。
2020年8月11日，愛丁堡大學醫學院錢斌治組在Journal of Experimental Medicine上發表了題為的研究論文「Monocyte-derived macrophages promote breast cancer bone metastasis outgrowth」的研究論文。該研究首次發現了一個促骨轉移生長的巨噬細胞亞群，並明確了其來源，表型及相關作用機制。
首先，研究人員在乳腺癌骨轉移患者和小鼠骨轉移模型樣本中均發現了大量巨噬細胞浸潤。在乳腺癌小鼠的轉移模型中，使用氯膦酸二鈉脂質體（liposome-clodronate，雙磷酸鹽類）或CSF1R抑制劑去除小鼠體內的所有巨噬細胞可顯著抑制骨轉移灶的生長。雙磷酸鹽藥物是目前臨床治療骨轉移的一線藥物，一般研究認為，其抑制作用是去除破骨細胞引起的[4]。然而，該研究發現特異性刪除破骨細胞的抑制效果不及廣泛清除巨噬細胞，此外，特異性刪除骨中的定居巨噬細胞不影響轉移灶的生長。這些結果表明，骨髓中存在其他促進腫瘤生長的巨噬細胞亞群，並將其命名為骨轉移相關巨噬細胞（Bone metastasis-associated macrophages，BoMAMs）。
隨後，研究人員確定了這些巨噬細胞的來源。通過對巨噬細胞前體進行追蹤，研究人員發現轉移灶中浸潤的巨噬細胞來源於CCR2+炎性單核細胞（Inflammatory monocytes）。對於CCR2的刪除和抑制，或對其配體CCL2的抑制均可通過抑制單核細胞募集而有效遏止小鼠骨轉移的生長，延長其生存時間。同時，研究人員使用微陣列晶片比較了骨轉移巨噬細胞和正常骨中對應的巨噬細胞，並從中挑選了一些骨轉移巨噬細胞高表達的表面分子。經流式細胞術和全骨染色確認，研究人員發現在患者標本和小鼠模型中，骨轉移灶中的巨噬細胞均高表達CD204和IL4R。此外，多因素回歸分析也證明，在乳腺癌骨轉移患者中CD204與CCR2，IL-4R的表達量正相關。進一步地，研究人員發現，敲除IL4R的單核細胞和巨噬細胞無法促進腫瘤細胞生長。這些結果表明，IL4R不僅是骨轉移相關巨噬細胞的分子標記，也是其促腫瘤作用的重要調控分子。
綜上所述，這項研究工作揭示了骨轉移相關巨噬細胞在乳腺癌骨轉移中的重要作用，並明確了其促腫瘤作用依賴於CCL2-CCR2和IL4R信號。同時，該研究也發現骨轉移患者中存在相同表型的巨噬細胞亞群。這一研究不僅有助於加深對轉移相關巨噬細胞與乳腺癌細胞間的動態網絡的理解，也為臨床上治療乳腺癌骨轉移提供了潛在靶點。
據悉，愛丁堡大學醫學院生殖健康中心的錢斌治教授和Jeffrey Pollard教授為該研究的共同通訊作者。錢斌治組博士研究生馬若愚為論文的第一作者。Pollard團隊的張輝和錢斌治團隊的李雪峰，Cigdem Selli，張承斌，林晞晨，王戰作為共同作者對該研究做出了重要貢獻。上海第六人民醫院腫瘤內科的胡海燕主任、浙江大學醫學院附屬第二醫院的葉昭明主任和復旦大學的應天雷教授對本研究提供了大量幫助。
錢斌治團隊長期專注於腫瘤轉移和腫瘤微環境的研究，側重於轉移性腫瘤細胞與宿主細胞之間的相互作用。歡迎有志腫瘤和腫瘤免疫研究的學生和科研人員申請碩士、博士或訪問學者。有意者請將個人簡歷通過電子郵件發送至 binzhi.qian@ed.ac.uk。
原文連結：
https://doi.org/10.1084/jem.20191820
來源：Bioart
參考文獻：
1. Kitamura, T., B.Z. Qian, and J.W. Pollard, Immune cell promotion of metastasis.Nat Rev Immunol,2015. 15(2): p. 73-86.
2. Yang, M., et al., Diverse Functions of Macrophages in Different Tumor Microenvironments.Cancer Res, 2018. 78(19): p. 5492-5503.
3. Qian, B.Z. and J.W. Pollard, Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis.Cell,2010. 141(1): p. 39-51.
4. Maurizi, A. and N. Rucci, The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target.Cancers (Basel), 2018. 10(7).