外泌體與腫瘤轉移、放化療失敗有關係?證據終於找到了……

2020-12-03 騰訊網

根據世界衛生組織的報告，癌症已經成為人類的頭號殺手，而乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，近幾年來呈現年輕化現象。目前，乳腺癌的早期診斷方法包括臨床體格檢查、影像學檢查、血清學標誌物等，但這些傳統診斷技術的敏感性和特異性不高，因此乳腺癌早期仍有相對較高的誤診和漏診率，這也是導致乳腺癌患者預後不佳的重要原因之一。

為找到更為敏感且準確的診斷標誌物，近年與乳腺癌早期診斷相關的分子生物學逐漸成為研究重點。研究發現，在腫瘤疾病中，外泌體與腫瘤的發生發展、腫瘤微環境的形成、促進血管生成及調節免疫反應等方面有著密切的聯繫，使其成為乳腺癌早期診斷及預後預測的新型腫瘤標誌物。

外泌體加速了腫瘤的繁殖

外泌體是由細胞分泌的胞外小囊泡，能穩定存在於多種體液中，並在腫瘤微環境中含量較高。外泌體有多種生物成分，包括 mRNAs、lncRNAs、miRNAs、cirRNAs、siRNAs、DNA、蛋白、脂質等，可經鄰近細胞攝取以傳遞預期的「信息」，從而實現細胞與細胞間的交流。在乳腺癌發生發展過程中，外泌體會對腫瘤周圍新生血管的生成產生影響，加速腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤的發生。

研究發現，外泌體不僅能夠加速惡性腫瘤細胞周圍正常細胞的增殖，並抑制其凋亡; 還能通過調節與免疫逃亡反應相關的受體 (如自然殺傷細胞2族成員D受體) ，抑制機體對腫瘤細胞產生免疫反應。在之後的研究中還發現，使用乙醯肝素酶刺激乳腺癌細胞可導致外泌體大量分泌，這一結果也為臨床證實外泌體參加了腫瘤細胞的增殖及血管生成提供了依據，同時也提示外泌體可能參與並推動了惡性腫瘤細胞的遠處轉移。

外泌體與乳腺癌的放化療耐受

治療耐受一直是乳腺癌治療中的難題。多項研究結果提示乳腺癌治療耐受是多種因素聯合作用的結果：腫瘤幹細胞可能與乳腺癌患者的放療耐受相關，腫瘤相關的 miRNA、蛋白質和細胞傳導通路異常都可以導致乳腺癌的化療耐藥，而 HER-2 陽性患者出現靶向藥物赫賽汀的治療耐受，可能與腫瘤成纖維細胞有關，後者通過上調腫瘤幹細胞的增殖，並同時激活多種信號通路導致治療耐藥。

外泌體通過在腫瘤細胞和基質細胞間轉運也會影響治療效果。相關研究顯示，外泌體通過直接泵出藥物、藥物外排泵的運輸和細胞間的RNA 交換三條途徑產生耐藥性。不論是直接排出藥物還是通過傳遞有助於受體細胞代謝藥物的RNA，都可以調節腫瘤微環境使其建立一個治療異質性表型。基質細胞能夠分泌外泌體向乳腺腫瘤細胞轉移，還激活 NOTCH3 信號通路，引起乳腺癌細胞對化學療法耐藥性和對放射療法的耐受性增加。

外泌體與乳腺癌的侵襲及轉移

癌細胞轉移是乳腺癌中較難解決的問題，乳腺癌的遠端轉移是患者的主要死因之一。

研究顯示，外泌體通過與乳腺癌細胞融合，調動腫瘤細胞的信號通路，促進了乳腺癌細胞的轉移。外泌體除了調動信號通路，其還能攜帶非編碼單鏈RNA（miRNA），促進不同種類細胞間的交流，從而達到傳遞生物信息的目的。研究證實，有數種 miRNA參與了乳腺癌細胞的侵襲與轉移。

外泌體不僅可以轉移侵襲性癌細胞的侵襲特徵，其自身也具有破壞能力。研究顯示，攜帶著 miRNA-105的外泌體可以破壞內皮細胞的結構完整性，從而造成阻止乳腺癌細胞轉移的天然屏障受損。此外，研究還證實攜帶 miRNA-105的外泌體還能夠增加血管通透性，激活癌細胞在體內的轉移活性，增強乳腺癌的散播能力。miRNA-105可在乳腺癌轉移前期在血液循環中被發現，因此在臨床上其既可以作為早期血源標記物，也可以當作乳腺癌靶向治療的治療靶點。

乳腺癌治療的新途徑

外泌體被譽為有關細胞起源、生理與病理意義的 「天然迷你地圖」，廣泛參與了乳腺癌發生發展、侵襲轉移及耐藥等過程。外泌體不僅在機體體液中含量豐富，而且可保護自身所攜帶的帶有特定表型的生物信號分子。因此，外泌體作為生物標記物在乳腺癌腫瘤診治過程中可以得到廣泛應用。

除了在臨床檢測領域，外泌體在乳腺癌的治療方面也有開創性的意義。外泌體在調節癌細胞的同時，還能夠對自身的釋放進行調節。細胞外環境中的外泌體能調節正常乳腺上皮細胞及乳腺癌細胞外泌體的釋放，正常乳腺上皮細胞外泌體還能抑制乳腺癌細胞外泌體的釋放，這項發現為控制腫瘤外泌體帶來的危害提供了新的治療思路。另外，由於外泌體可以在癌細胞與正常細胞、癌細胞與癌細胞之間進行轉移，其可用作良好的藥物遞送工具，這也為新型抗癌靶向藥物的研發指明了新方向。

有文獻報導，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）來源的外泌體可以有效抑制腫瘤相關的巨噬細胞浸潤和M2 型巨噬細胞極化，進而抑制乳腺惡性腫瘤的增大。外泌體還可以破壞腫瘤生長的微環境從而影響腫瘤的生長。經薑黃素預處理的乳腺癌外泌體可以翻轉組織中被抑制的自然殺傷細胞活性，因此認為外泌體可以轉運抗癌藥物或活性因子，重啟機體免疫系統。在體外實驗中，經腺病毒載體轉染的樹突狀細胞釋放的外泌體，可以激活針對於 HER2 的細胞毒性 T 淋巴細胞，逆轉對曲妥珠單抗藥物的耐藥，為曲妥珠單抗藥物耐藥的患者提供了一個新治療選擇。

雖然至今關於乳腺癌外泌體的臨床研究仍然很少，但隨著對乳腺癌外泌體研究的不斷深入，其在臨床應用方面將會展現出良好的前景，針對外泌體的檢測手段將更加精準、經濟；針對外泌體的乳腺癌靶向治療新方法也將趨於明朗，進一步的研究將為改善乳腺癌患者的預後帶來新希望。

參考文獻

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