乳腺癌腦轉移潛在分子機制被發現，有助於新藥研發

2020-11-02 醫師報腫瘤頻道

來源: iNature


腦轉移是癌症死亡的主要原因，但其分子機制知之甚少。另外，關於m6A閱讀器YTHDF3在人類疾病中的作用還知之甚少。


2020年10月29日，維吉尼亞聯邦大學黃蘇雲及芝加哥大學何川共同通訊在Cancer Cell 在線發表題為「YTHDF3 Induces the Translation of m6A-Enriched Gene Transcripts to Promote Breast Cancer Brain Metastasis」的研究論文，該研究顯示YTHDF3過表達在臨床上與乳腺癌患者的腦轉移相關。


YTHDF3促進癌細胞與腦內皮細胞和星形膠質細胞的相互作用，血腦屏障的外滲，血管生成和生長。從機制上講，YTHDF3增強了ST6GALNAC5，GJA1和EGFR的m6A富集轉錄物的翻譯，這些轉錄物均與腦轉移有關。此外，YTHDF3在腦轉移瘤中的過表達歸因於基因拷貝數的增加和YTHDF3帽非依賴性翻譯的自動調節，其方式是與其自身5'UTR中的m6A殘基結合。 該研究工作揭示了YTHDF3在控制癌細胞與腦微環境之間的相互作用從而誘導腦轉移能力方面的重要作用。



腦轉移發生在所有癌症患者中的20％以上，每年在美國大約發生20萬次。乳腺癌，肺癌和黑色素瘤是最常見的轉移到大腦的原發腫瘤類型。15％至30％的乳腺癌患者發生腦轉移，這種疾病的嚴重程度通過其極低的存活率來反映。腦轉移的高發生率及其對生存的影響提出了一個亟待滿足的需求，即需要進一步了解其機制和新療法。


癌細胞進行遺傳和表觀遺傳學改變以獲得轉移能力。這樣的變化之一是mRNA轉錄物的修飾。N6-甲基腺苷（m6A）是內部RNA修飾的最豐富形式。m6A-RNA修飾在多種細胞功能（如晝夜節律，熱休克反應，幹細胞維持和分化以及神經元功能）中的調節作用已開始顯現。識別，寫入或清除m6A的蛋白質發生改變可導致細胞過程發生變化，並在包括癌症在內的病理狀況中發揮關鍵作用。最近的研究報導了m6A-RNA甲基化在維持膠質母細胞瘤和其他癌症的腫瘤發生方面的因果作用。m6A RNA甲基化和調節這一過程的蛋白質在乳腺癌腦轉移中的作用尚待探索。


文章模式圖（圖源自Cancer Cell )


m6A甲基化RNA的命運和功能主要通過閱讀器介導，包括YTH域家族蛋白（YTHDF1，YTHDF2，YTHDF3和YTHDC1），它們可以直接結合併讀取mRNA上的m6A位點。這些識別蛋白會影響mRNA的穩定性和翻譯以及RNA剪接和輸出。多項研究報告稱YTHDF3可以提高其靶標的翻譯效率，並依賴於m6A甲基化。但是，目前關於YTHDF3的生物學功能和相關性知之甚少，關於YTHDF3在癌症發病機理中的確切功能和作用，實際上還一無所知。


在這裡，該研究報告YTHDF3表達增加與乳腺癌腦轉移形成和乳腺癌患者生存率下降直接相關。該研究結果表明，YTHDF3的敲低導致小鼠模型中腦轉移形成的明顯減少。從機制上講，確定了一組對乳腺癌腦轉移至關重要的YTHDF3靶基因。此外，YTHDF3介導的腦轉移形成取決於m6A甲基化狀態及其靶轉錄本的翻譯效率提高。此外，該研究確定了腦轉移中YTHDF3過表達的機制。


具體而言，YTHDF3促進癌細胞與腦內皮細胞和星形膠質細胞的相互作用，血腦屏障的外滲，血管生成和生長。 從機制上講，YTHDF3增強了ST6GALNAC5，GJA1和EGFR的m6A富集轉錄物的翻譯，這些轉錄物均與腦轉移有關。 此外，YTHDF3在腦轉移瘤中的過表達歸因於基因拷貝數的增加和YTHDF3帽非依賴性翻譯的自動調節，其方式是與其自身5'UTR中的m6A殘基結合。 該研究工作揭示了YTHDF3在控制癌細胞與腦微環境之間的相互作用從而誘導腦轉移能力方面的重要作用。


參考消息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.004



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