【學術前沿】鍾波組發現MAVS和MITA泛素化修飾的新機制

病毒感染與複製的過程中產生的病毒核酸，通過結合宿主細胞內的相關模式識別受體（pattern-recognition receptor）激活一系列的信號級聯反應，進而誘導I型幹擾素、TNF等細胞因子和促炎因子的表達【1】。MAVS（又叫做VISA）以及MITA（也叫STING）作為重要的接頭蛋白，分別介導胞漿中識別RNA的模式識別受體和識別DNA的模式識別受體所介導的信號轉導。研究表明，MAVS和MITA的活性與穩定性受到泛素化與去泛素化修飾的嚴格調控【2】。目前有多個E3泛素連接酶參與病毒感染後MAVS泛素化，進而激活或抑制RNA病毒感染誘導的信號轉導，但對於處於靜息狀態細胞中MAVS的調控及其生理意義尚未見報導。此外，DNA病毒感染誘導MITA發生K63連結的泛素化修飾，促進其寡聚化進而激活下遊信號級聯反應，但介導這一過程的E3泛素連接酶仍然不清楚【3-8】。

近日，武漢大學醫學研究院/生命科學學院鍾波教授帶領的研究小組在Nature Communications發表了最新研究成果：RNF115 plays dual roles in innate antiviral responses by catalyzing distinct ubiquitination of MAVS and MITA。研究發現了天然免疫過程中，泛素連接酶RNF115調控MAVS和MITA不同時空泛素化以應對病毒感染的機制。

他們發現在靜息狀態下，E3泛素連接酶RNF115與MAVS持續相互作用，誘導MAVS發生K48連結的泛素化並促進其降解，防止細胞中MAVS的過度累積。在RNA病毒感染後，識別RNA的受體RIG-I通過招募MAVS進而阻斷RNF115與MAVS相互作用，激活下遊信號級聯反應。敲除RNF115的組織和細胞中，MAVS的蛋白水平顯著升高。與野生型小鼠相比，RNA病毒感染後RNF115敲除小鼠血清中I型幹擾素等細胞因子表達水平升高，小鼠更加抵抗EMCV感染。這些結果表明，RNF115通過泛素修飾MAVS調控靜息狀態下MAVS的蛋白水平。

隨後，該研究組發現DNA病毒感染誘導RNF115在內質網上聚集，並與MITA相互作用。RNF115誘導MITA發生K63連結的泛素化修飾，從而促進MITA的寡聚化、從內質網向ERGIC的遷移以及對下遊蛋白激酶TBK1的招募。敲除RNF115顯著抑制HSV-1感染誘導的I型幹擾素的表達，RNF115敲除小鼠對HSV-1更加易感。有趣的是，研究者發現敲除RNF115並不影響病毒感染誘導MITA的二聚化，暗示MITA通過「二聚化-泛素化-寡聚化-遷移」 四個順序發生的步驟而活化。

該研究闡明了E3泛素連接酶RNF115調控RNA和DNA病毒感染誘導I型幹擾素表達的分子機制，同時揭示了MAVS與MITA在病毒感染的不同時空發生泛素化修飾的新機制，推動了我們對抗病毒天然免疫反應機理的理解，為未來開發抗病毒藥物提供理了論基礎。

據悉，武漢大學生命科學學院2018級博士研究生張志東和醫學研究院2018級博士研究生熊天晨為該論文的共同第一作者。鍾波教授是本研究的通訊作者。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41467-020-19318-3

參考文獻

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來 源：BioArt

1980-2020

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原標題：《【學術前沿】鍾波組發現MAVS和MITA泛素化修飾的新機制》

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