NAR & JCS:鄭曉峰等揭示組蛋白泛素化和類泛素化修飾調控的新機制

2020-12-04 生物谷

近日，北京大學生命科學學院鄭曉峰研究組在《Nucleic Acids Research》和《Journal of Cell Science》分別發表題為「HSCARG， a novel regulator of H2A ubiquitination by downregulating PRC1 ubiquitin E3 ligase activity， is essential for cell proliferation」和「RNF168-mediated H2A neddylation antagonizes its ubiquitination and regulates DNA damage repair」的論文，揭示了組蛋白H2A泛素化、類泛素化修飾調控的新機制。

真核細胞的組蛋白存在著各種翻譯後修飾，包括甲基化、乙醯化、磷酸化和泛素化等，這些修飾使得DNA的複製和轉錄得到多層次的調控。組蛋白H2A是最早鑑定的泛素化修飾底物，組蛋白H2A泛素化修飾參與了基因轉錄調控和DNA損傷修復等多個生理反應過程，它受到非常嚴格而精細的調控，但有關H2A泛素化修飾調控的分子機制還有許多問題尚待解決。鄭曉峰研究組2014年4月9日發表在《Nucleic Acids Research》的研究鑑定了新的H2A泛素化修飾的調控蛋白。組蛋白H2A的泛素E3連接酶PRC1 複合體的自身泛素化對於其泛素連接酶活性至關重要，該研究發現，人類HSCARG蛋白通過招募去泛素化酶USP7抑制PRC1複合體的泛素化並因此降低組蛋白H2A泛素化水平，進而調控細胞周期和細胞生長。HSCARG對H2A泛素化的調控在DNA損傷修復中也發揮重要的作用。HSCARG缺失後，DNA損傷修復後H2A泛素鏈去除的效率降低，導致了修復蛋白停留在損傷位點以及CHK2信號的持續激活，最終導致細胞在損傷修復後不能重新回到細胞周期並影響了細胞的增殖。

除了泛素化修飾，其他種類的修飾在組蛋白的功能調解中也發揮重要的作用。NEDD8是一種類泛素化小分子，它與底物蛋白的共價偶聯被稱為Neddylation修飾。NEDD化修飾參與調控細胞周期、發育和免疫應答等許多重要的生命活動。但是與大量的泛素化研究相比，Neddylation修飾的生理功能，特別是在DNA損傷修復中的作用尚不明確。該研究組2014年3月19日發表在《Journal of Cell Science》的論文表明，組蛋白H2A存在NEDDylation修飾並闡明了其分子機制，揭示了組蛋白H2A的NEDDylation修飾和泛素化修飾之間的拮抗關係，並闡明了NEDDylation修飾調控DNA損傷修復的分子機理。

這兩篇文章為H2A泛素化和類泛素化調控機制的研究提供了一個新的視角。

兩篇論文的第一作者分別為鄭曉峰研究組的博士研究生胡斌和李亭亭，鄭曉峰教授為通訊作者。研究課題得到了國家重大科學研究計劃、國家自然科學基金、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室以及生命科學學院的支持。（生物谷Bioon.com）

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