張令強:泛素化研究將為藥物研發和疾病治療提供更多靶標

【生物谷編者按】

蛋白質是包括人類在內各種生物體的重要組成成分。對於生物體而言，蛋白質的生老病死至關重要，然而，科學家關於蛋白質如何"誕生"的研究成果很多，但關於蛋白質如何"死亡"的研究卻相對較少。直到20世紀70-80年代，泛素調節的蛋白質降解機理被揭示，指明了蛋白質降解研究的方向，這一研究在2004年被授予諾貝爾化學獎，充分體現了泛素化修飾的研究價值。

本次生物谷有幸邀請了國內泛素化研究領域的專家張令強教授接受我們的專訪，張教授的主要方向為泛素化、類泛素化與腫瘤、骨質疏鬆症的發生機理與治療研究，並將出席6月4日的"2015蛋白質修飾與降解論壇"。以下為本次採訪的文稿。

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生物谷： 張令強教授您好， 作為泛素化領域的專家，您是否可以為我們簡單介紹泛素化在細胞生命進程中扮演什麼樣的角色？以及如果泛素化進程異常會導致哪些疾病？

回答：泛素化修飾自20世紀70-80年代發現以來，已經被證實是介導真核細胞內蛋白質降解的最主要的途徑，它在調控蛋白質穩定性、活性及亞細胞定位等方面具有非常重要的作用，從低等到高等生物，這一修飾體系均廣泛存在、很多酶類保守存在，在進化中具有重要的生物學功能，現在已經了解到細胞內的諸多生命活動過程都離不開泛素化修飾的精細調控，比如細胞周期調控、細胞凋亡、細胞信號轉導等等，在機體各組織器官的穩態調節中，泛素化修飾都發揮著不可替代的功能。2004年諾貝爾化學獎授予了泛素化降解的三位發現者，就是學術界對這一修飾類型重要性的最好的認可。泛素化修飾降解的異常與包括腫瘤、神經退行性疾病、自身免疫病、骨質疏鬆症等人類疾病的發生發展密切相關。

生物谷：能否簡單介紹一下泛素化靶點篩選的研究意義以及最新的發展近況？

回答：泛素-蛋白酶體系統（UPS）是重要的藥物篩選靶點，包括泛素化、類泛素化修飾相關的酶（E1、E2、E3）以及降解相關的蛋白酶體均可以作為藥物靶向的分子或靶標，這方面最早成功的例子是2003年美國FDA批准的硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）用於多發性骨髓瘤的治療，近年來，一些製藥公司還在研發針對E1、E3及蛋白酶體的抑制劑，主要是針對惡性腫瘤的治療，其中靶向蛋白酶體的二代抑制劑前景廣闊，一種類泛素化Neddylation修飾的E1的抑制劑MLN4924也已進入二期臨床，同時，由於E3（泛素連接酶）決定底物識別的特異性，也很有前景。此外，值得關注的是，E3數量500-1000個左右，DUB（去泛素化酶）數量100個左右，這一數量與磷酸化修飾相關的激酶（580個左右）、磷酸酶（140個左右）是持平甚至還超出磷酸化的，目前還有非常多的E3、DUB的功能不清楚、疾病相關性不明確，因此作為藥物篩選的研究空間還是非常大的。

生物谷：您將要在本次《蛋白質修飾與降解論壇》中分享的研究主要是圍繞Smurf1酶所展開的，那麼您為什麼會對泛素化過程中的Smurf1感興趣？

回答：這是我實驗室的一部分研究內容，Smurf1是一種HECT類型的泛素連接酶，最早被發現是因為它可以調控骨形成相關蛋白Smad1、Smad5的泛素化降解，實驗證明Smurf1是一種重要的骨形成負調控因子，它的高表達會引起骨量下降，相反，如果抑制它的活性或表達水平，則可以促進骨形成、提升骨量，顯然，這對於治療骨質疏鬆症是很有價值的，如何調控Smurf1的活性？就是我們關注的科學問題，我們通過多年研究，鑑定到了Smurf1酶活性的激活因子與滅活因子，並利用遺傳學模型證實這些因子對骨發育調控的重要性，這些研究結果有利於研發治療骨質疏鬆症的新技術新方法。最近我們實驗室的一個研究還發現Smurf1不僅調控骨，也參與了腫瘤的發生發展，在結直腸癌的大樣本研究中，我們看到Smurf1具有促癌功能，這對於我們深入、全面的了解它、並且靶向它，提供了重要的科學依據。非常有趣的是，我們在工作中發現Smurf1不僅是一個經典的泛素連接酶，而且還是一種全新類型的Neddylation連接酶，它與類泛素蛋白Nedd8可以形成硫酯鍵中間體，而以往所發現的Neddylation連接酶都不是硫酯鍵中間體類型、僅僅是支架蛋白型，這對於Neddylation連接酶的分類具有全新的意義。我們目前還在這一方向上繼續探索。

生物谷：目前在腫瘤藥物研發領域中是否有基於泛素化過程或是Smurf1的腫瘤藥物在研？

回答：腫瘤藥物研發領域基於泛素化過程的工作還是不少的，前面也介紹到，從E1、E3到蛋白酶體、DUB，都有潛在的藥物靶標，多家製藥公司都在開展這樣的研發項目，應該說還是很值得期待的，我們希望更多的國內製藥行業的同道們關注泛素化系統、關注相關藥物的研發，我們願意與大家多溝通、多交流，共同推動生物醫藥產業的發展。關於Smurf1，據我目前了解，還沒有腫瘤相關藥物的研發項目。

生物谷：您在研究中遇到的主要挑戰是什麼？

回答：從基礎研究角度看，目前大量的E3、DUB還不清楚底物是什麼、生理功能是什麼，當然也不是很清楚它們與哪些疾病有關係，由於整個泛素化、類泛素化系統的相關基因所佔全基因組的比例接近5%，我呼籲更多的同行同道加入這個領域，也呼籲國家科技部、基金委等部門也繼續資助這些方向的研究，只有加強基礎研究、不斷提升原始創新的成果，才有可能為藥物研發、疾病治療提供更多的源頭靶標，當然，也呼籲這一領域的同道每年都能夠利用不同的渠道如學術會議等，加強交流，促進合作，共謀大業，為推進我們國家的科技創新水平、藥物研發水平、醫療救治水平做出貢獻。(生物谷Bioon.com)

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張令強  教授

軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所研究員、博導，蛋白質組學國家重點實驗室PI，先後獲得國家傑青、中國青年科技獎、中國科協求是傑出青年獎、貝時璋青年生物物理學家獎等，是總後科技銀星、全軍學科拔尖人才培養對象、科技北京百名領軍人才培養對象。兼任中國細胞生物學會理事，中國生物物理學會理事，北京細胞生物學會常務理事等。主要方向為泛素化、類泛素化與腫瘤、骨質疏鬆症的發生機理與治療研究。作為負責人承擔國家傑青基金、國家自然基金委重點項目、國家973課題、北京市自然基金重點項目等。近年來作為通訊和共同通訊作者在Nature Medicine、Nature Cell Biology、Nature Communications、Cell Reports、EMBO Journal、Cell Research等刊物發表系列論文。獲得北京市科學技術獎一等獎（2013年、署名一）、中華醫學會科技獎二等獎（2014年、署名一）、國家科技進步獎一等獎（2013年、署名七）等。獲得中國發明專利授權8項（其中5項署名第一）。

張令強教授將出席由生物谷主辦的《2015蛋白質修飾與降解論壇》，就其最新研究進行報告。

會議時間：2015.06.04－06.05

會議地點：中國 上海 斯波特大酒店

詳情請點擊：http://www.bioon.com/z/2015Promd/Index.shtml