PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技術，通過把E3泛素連接酶和目標蛋白聯繫在一起，導致目標蛋白的泛素化修飾，從而被蛋白酶體分解成多肽和胺基酸。目標蛋白被降解後，PROTAC會被釋放重用，繼續破壞目標蛋白。
相比於其他的藥物和療法，PROTAC有許多潛在的優勢，比如其組織分布廣泛，可以口服給藥。相比於其他療法（如細胞治療、抗體藥物等），PROTAC的生產流程更簡單；相比小分子藥物，PROTAC可以靶向其更多小分子藥物無法靶向的靶點，產生更好的效果。
最近幾年，PROTAC技術飛速發展，已被證明是最具潛力、最有突破性的藥物研發技術之一。
近日，美國貝勒醫學院王津團隊在Nature Communications雜誌發表了題為：Enhancing intracellular accumulation and target engagement of PROTACs with reversible covalent chemistry的研究論文。
這項研究開發了一種改良的PROTAC，具有更強的細胞內累積能力，而且，不僅能降解目標蛋白，還可以作為目標蛋白的抑制劑。這項研究為將來開發最佳臨床治療PROTAC奠定基礎。
很多時候，癌症的治療需要通過藥物降解涉及癌症形成和擴散的細胞內蛋白質。PROTAC技術是一種有前途的蛋白質降解分子，近年來受到越來越多的關注，但是PROTAC的效果收受到其在細胞內累積能力的限制，一定程度上限制了其有效性和臨床應用。
PROTAC通過把E3泛素連接酶和目標蛋白聯繫在一起，導致目標蛋白的泛素化修飾，從而被蛋白酶體分解成多肽和胺基酸。目標蛋白被降解後，PROTAC會被釋放重用，繼續破壞目標蛋白。
當前在PROTAC領域中的努力主要集中在為目標蛋白選擇合適的E3連接酶，改善對目標蛋白和E3連接酶的結合親和力，以及優化PROTAC接頭。然而，由於PROTAC分子量很大，它們的細胞攝取仍然是一個問題。
研究團隊對於提高PROTAC降解細胞內目標蛋白的能力感興趣。他們利用在有機化學和化學生物學領域的多年專業知識，嘗試了不同的化學結合劑，以確定它們能夠以及如何影響PROTAC功效。
研究團隊選擇了PROTAC的一個研究比較成熟的目標蛋白——BTK激酶，BTK激酶是涉及淋巴瘤、白血病及自身免疫病等多種疾病的治療靶標。
研究團隊使用不同類型的結合劑（可逆非共價，可逆共價和不可逆共價）來構建靶向目標蛋白BTK的PROTAC。
研究團隊發現，基於氰基-丙烯醯胺的可逆共價化學結合劑顯著增強了PROTAC在細胞內的積累和靶標結合能力，遠勝於其他結合劑。
此外，這種名為RC-1的種可逆共價結合的BTK PROTAC，既可作為BTK抑制劑又可作為降解劑，能夠實現對BTK激酶的高效降解和功能抑制。
總的來說，這項研究發現了PROTAC的新作用機制，更重要的是，這種可逆共價策略可推廣用於改善其他PROTAC，從而為增強PROTAC效果開闢了新道路。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17997-6
來源：生物世界