蛋白水解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs）是利用雙功能小分子誘導蛋白質降解的一項技術，該技術的基本原理在於利用細胞自身的「泛素-蛋白酶體」降解系統，來達到降解靶標蛋白的目的。與傳統的小分子抑制劑和單克隆抗體（mAb）藥物相比， PROTAC在靶向「undruggable」的靶點和克服小分子藥物耐藥性等方面都具有非常明顯的優勢。
目前已經發現的E3 連接酶有600 餘種，然而在PROTAC 的發展歷程中，到目前為止只有VHL 和CRBN 這兩種E3 連接酶取得了明顯的成功，但是CRBN 配體沙利度胺的選擇性仍然較差，而VHL 配體的比表面積過高，代謝穩定性差，這些都不利於PROTAC 分子的成藥性。另外，以這兩個配體為模板設計的PROTAC 分子已經被多個專利所保護。因此，尋找新的可適用PROTAC 技術的E3 連接酶及其配體，發展更為特異的PROTAC 分子配體，拓寬PROTAC 技術應用範圍和推進PROTAC 分子的成藥性，是目前PROTAC 技術發展的一個重要方向。
近日，華東師範大學陳益華/劉明耀團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 雜誌發表了題為：In vivo target protein degradation induced by PROTACs based on E3 ligase DCAF15 的研究結果。
通過一系列的設計和優化開發了一類基於E3泛素連接酶DCAF15的新型PROTAC蛋白降解劑DP1並深入闡述了其在細胞和體內的降解活性，為設計基於DCAF15的新PROTAC蛋白降解劑奠定了堅實理論基礎。
作者利用此前報導的具有較好親和力的磺胺類藥物E7820為配體來招募E3泛素連接酶DCAF15，並通過特定的linker連接JQ1來設計降解研究較為成熟的重要抗腫瘤靶點BRD4蛋白。實驗結果顯示，基於DCAF15的PROTAC蛋白降解劑DP1表現出對BRD4明顯的降解能力。
進一步分析降解特性發現，DP1可在細胞內實現較為快速、穩定、持久的降解。另外，類似於此前報導發現的新E3泛素連接酶DCAF16，作為同一家族的DCAF15也定位於細胞核，可實現靶向細胞核蛋白的降解。在成功實現降解靶蛋白後，研究者評價了DP1的抗腫瘤活性。
除了在體外的可以顯著抑制細胞生長外，在移植淋巴瘤細胞的免疫缺陷小鼠中，DP1對淋巴瘤的生長表現出顯著的抑制作用以及對靶蛋白BRD4明顯的降解，這體現了基於DCAF15的PROTAC蛋白降解劑DP1潛在的臨床應用價值。
總的來說，這項研究成功開發了基於E3泛素連接酶DCAF15的新型PROTAC蛋白降解劑DP1，並首次證明了基於DCAF15的PROTAC蛋白降解劑在體內外都具有很好的降解能力。不過美中不足的是該PROTAC蛋白降解劑仍然存在作用濃度偏高的問題，在未來的研究工作中，研究者將繼續對DCAF15的配體進行優化，期待發現活性更高的DCAF15配體，更好的應用於PROTACs技術。
華東師範大學上海市調控生物學重點實驗室/生命醫學研究所的李亮、米大釗和裴海翔為本文共同第一作者，陳益華研究員和劉明耀教授為本論文共同通訊作者，李大力研究員和浙江大學金建平教授對本文提供了重要指導。
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