靶向蛋白降解劑,蓄勢已久的小角色,爆發就顯得更加耀眼!

2020-11-29 MedPeer

PROTAC MZ1與泛素連接酶複合物及其靶蛋白BRD4結合。

靶向蛋白降解（targeted protein degradation）是繼蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體之後，藥物研發領域又一新興方向。傳統的藥物研發策略關注如何通過直接調控蛋白質或酶的活性來治療疾病。蛋白質活性調節劑，特別是抑制劑的開發和應用一直是藥物研發的主流方向。然而，傳統的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的蛋白。如果換個思路呢，與其苦苦追尋能夠阻斷蛋白功能的小分子藥物，何不乾脆徹底地將靶蛋白消滅呢？還真有人這麼做了!

小伎倆掀起大風浪

當2001年Craig Crews第一次設法用一種新型化合物Protacs使蛋白質泛素化並降解時，生化學家完全無法想像這個看似微不足道的小伎倆，在十多年後竟然推動著來自製藥巨頭們數十億美元的投資，並成為治療諸如癌症、阿茲海默症等頑固性疾病的潛力股。

Craig Crews憑藉開發的PROTACs獲得了2015年首屆NCI傑出研究員獎。

2019年獲得Pharmacia-ASPET實驗治療獎。

2019年3月20日，Nature雜誌發表了一篇專稿，將靶向蛋白降解劑稱讚為「下一個重磅療法」。

時間讓默默無聞變得一鳴驚人

早在1999年，美國馬裡蘭州Proteinix生物技術公司的兩位科學家John Kenten和Steven Roberts就遞交了使用小分子化合物，利用泛素機制降解特定蛋白的專利申請。但周圍的同事們對此並不熱情。

與此同時耶魯大學的化學生物學家Craig Crews和加州理工大學的細胞生物學家 Raymond Deshaies報導了第一批PROTACs雙功能分子：泛素-蛋白酶體系統，通過招募E3連接酶到靶標蛋白質，導致鄰近誘導的泛素化和隨後的蛋白質降解。最初的技術是基於短肽段的PROTACs技術，成功的靶標包括MetAP2、雄激素受體、芳烴受體、PI3K等。但是這些化合物沒有能夠成藥的特性，因此並沒有得到生物醫藥產業的重視。與Proteinix公司的兩位科學家不同，Craig Crews沿著這條道路一直探索了下去……

2003.10.2

開發出第一個雄激素受體和雌激素受體靶向PROTACs

2004.3.31

開發出首個基於VHL的PROTACs

2008.7.31

開發出首個全小分子PROTACs，使用nutlin作為MDM2的招募部分

2008.9.15

使用ER和AR靶向PROTACs抑制乳腺和前列腺腫瘤細胞的生長

2013.5.14

磷酸依賴蛋白水解靶向嵌合體（phosphoPROTACs）:依賴於特定信號通路激活的條件蛋白降解

2015.6.10

首次報導基於VHL的小分子PROTACs; 展示了PROTACs的多周轉性質

2015.6.23

用PROTACs控制細胞內水平的haloTag融合蛋白

2015.11.23

首次比較PROTACs劫持不同的E3連接酶; 基於VHL-與基於CRBN的PROTACs靶向BCR-Abl和Abl的不同降解特異性

2016.6.6

首次報導基於VHL的BET域靶向PROTACs的異種移植腫瘤消退

……

功夫不負有心人，2008年Craig Crews終於開發出了具有催化特徵的小分子藥物PROTACs。PROTACs平臺技術是一個雙功能雜合化合物，一邊用來結合目標蛋白，另一邊用來結合一個E3連接酶，使得目標蛋白可以與E3連接酶結合，把目標蛋白泛素化，從而被蛋白組降解。

2015年，兩項研究激起了業界對靶向蛋白降級的狂熱追逐。6月15日，Dana-Farber癌症中心的James E. Bradner團隊在《Science》上發布了一種能夠與名為cereblon的新E3連接酶結合的創新小分子降解劑。四天後，Craig Crews團隊也發布了他們自己開發的小分子降解劑。

這是一場革命，不僅僅是商業化！

隨著該領域技術的逐漸成熟，PROTACs也開始走向商業化的道路。2013年，Craig Crews創建了Arvinas公司，致力於為癌症和其他難以治療的疾病開發一流的蛋白質降解療法，並與輝瑞公司和基因泰克達成了合作。

2016年，Bradner博士和其它學術研究人員創建了C4 Therapeutics公司，憑藉獨家的癌蛋白靶向降解技術——Degronimid，在成立僅數月後就獲得7300萬美元的A輪融資，並受到了醫藥巨頭羅氏7.5億美元的天價訂單。

同時，包括諾華 (Novartis) 和阿斯利康 (AstraZeneca) 在內的其它大型醫藥公司開始對蛋白靶向降解進行投入。Bradner博士在2016年加入諾華並且領導該公司包括200多名化學家、生物學家和計算機科學家構成的蛋白降解研發組。

今年年中，Arvinas公司將開始進行使用ARV-110治療28-36名前列腺癌患者的1期臨床試驗，試驗將持續約9個月。ARV-110是一款雙功能分子，分子的一端可以與靶標結合——對於這種在研療法來說是雄激素受體（AR）。而它的另一端可以與E3泛素連接酶結合。連接酶可以為靶標「貼上」泛素的標籤，讓靶標蛋白被運送到細胞的蛋白酶體進行降解。而今年晚些時候，Arvinas計劃啟動使用ARV-471治療乳腺癌的臨床試驗。它是一款使用同樣機制靶向雌激素受體（ER）的靶向蛋白降解劑。

其它公司的靶向降解劑也將進入臨床開發階段。其中包括諾華（Novartis）公司，該公司靶向尚未透露，靶標的靶向降解劑在今年晚些時候也將進入臨床期。

「2019年到2021年將是這一領域爆發的時期。」C4 Therapeutics公司的執行長Andrew Phillips博士如是說。這其中靶向蛋白降解劑的價值與貢獻，不言而喻，但這絕對不僅僅象徵著商業資本的賺取，而是標誌著藥物研發領域的一場革命正在到來。

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相關焦點

  • PROTAC之後,又一種蛋白降解劑來了……
    小分子誘導的蛋白質降解已成為一種強大的治療策略，沙利度胺類藥物治療血液惡性腫瘤的臨床療效已得到證實。以來那度胺、泊馬度胺為代表的這類抗癌藥可重定向E3泛素連接酶CRL4，從而使轉錄因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，導致IKZF1和IKZF3被蛋白酶體降解。
  • 顛覆性PROTACs技術迎來突破,蛋白降解劑將成下一個重磅藥物? |...
    2019年3月20日，Nature發文稱，基於蛋白水解靶向嵌合體（Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs）技術的蛋白降解劑可能將成為下一個重磅藥物。2015年5月和6月是小分子PROTACs的爆發期。Crews教授和其他團隊分別發表了5篇描述小分子PROTACs具有有效藥樣活性的論文[4-8]。這些蛋白降解劑都能在培養皿細胞以及小鼠人類腫瘤中發揮作用。舉例來說，Crews教授等開發出一種結合VHL的PROTACs，使用該技術可使多種蛋白的水平降低超過90%[4]；而Georg E.
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  • 睿躍生物開發出兩款潛在"first-in-class"蛋白降解劑
    10月19日，睿躍生物（Cullgen）宣布，其在藥物化學雜誌Journal of Medicinal Chemistry（簡稱JMC）上發表關於發現TRK選擇性蛋白降解劑候選藥的文章。根據新聞稿，由於具有高度新穎性和科學價值，這篇文章已被JMC選為當期關注文章（Featured Article）。
  • JMC發表| 睿躍生物開發出兩款潛在「first-in-class」蛋白降解劑
    根據新聞稿，由於具有高度新穎性和科學價值，這篇文章已被JMC選為當期關注文章（Featured Article）。在該研究中，睿躍生物團隊基於泛素蛋白酶靶向降解技術（PROTAC）技術，開發出了兩個全新的TRK靶向蛋白降解劑，化合物5（CG416）和化合物6（CG428）。
  • 新型蛋白降解技術可靶向細胞外蛋白
    ▎藥明康德/報導今年3月底，藥明康德合作夥伴Arvinas公司宣布，該公司開發的靶向蛋白降解劑ARV-110在1期臨床試驗中啟動患者給藥。這標誌著靶向蛋白降解劑這一新的治療模式第一次進入人類臨床試驗。日前，Arvinas公司的科學創始人Craig Crews博士的實驗室又傳來好消息，Crews博士的研究團隊開發出一種名為ENDTAC的靶向蛋白降解技術平臺，將蛋白降解技術擴展到靶向細胞外蛋白，有望進一步擴展這一創新治療模式的適用範圍。他們的研究發表在ACS Central Science雜誌上。
  • ...與密西根大學達成協議獲得基於PROTACs技術的MDM2蛋白降解劑...
    格隆匯 11 月 30日丨亞盛醫藥-B(06855.HK)發布公告，公司與密西根大學達成協議，將獲得一項基於蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。該臨床候選物已進入IND申報試驗階段。
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    [HK]亞盛醫藥-B:自願性公告 - 與密西根大學達成協議獲得基於PROTACS技術的MDM2蛋白降解劑的獨家許可 時間：2020年11月30日 08:25:42&nbsp中財網 原標題:亞盛醫藥
  • 華東師範大學開發出新型蛋白降解劑
    責編 | 雪月蛋白水解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting與傳統的小分子抑制劑和單克隆抗體（mAb）藥物相比， PROTAC在靶向「undruggable」的靶點和克服小分子藥物耐藥性等方面都具有非常明顯的優勢。
  • 亞盛醫藥-B(06855)將獲得一項基於PROTACs技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益
    智通財經APP訊，亞盛醫藥-B(06855)發布公告，公司與密西根大學達成協議，將獲得一項基於蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras,PROTACs)技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。該臨床候選物已進入IND申報試驗階段。
  • STTT:華東師範大學陳益華團隊開發出新型PROTAC蛋白降解劑
    蛋白水解靶向嵌合體
  • 輝瑞(PFE.US)、羅氏(RHHBY.US)等大型藥企追捧 資本青睞 蛋白降解...
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