亞盛醫藥與密西根大學達成協議,獲得基於PROTAC技術的MDM2蛋白降解...

致力於在腫瘤、B肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的處於臨床階段的研發企業 -- 亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司與密西根大學達成協議，將獲得一項基於蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。該臨床候選物已進入IND申報試驗階段。

MDM2是腫瘤抑制因子p53的關鍵負調節因子，是迄今為止發現的最強的凋亡抑制因子之一，在腫瘤中高表達，對腫瘤的發生和發展起到重要的作用。MDM2抑制劑通過高親和力結合MDM2蛋白，阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性[1]。然而MDM2抑制劑還存在一些問題，包括劑量受到血液學及相關毒性的限制等。因此，迫切需要開發靶向MDM2用於腫瘤治療的新策略。而PROTAC技術是通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）誘導靶向蛋白降解的一種全新技術。此技術自問世以來受到來自學術界和工業界的廣泛關注。區別於傳統的佔據驅動（occupancy-driven）的藥理學原理，事件驅動(event-driven)的PROTAC技術具有諸多優勢，比如具有高活性、高選擇性，催化降解作用模式，靶向不可成藥靶點等[2]。

亞盛醫藥共同創始人兼首席科學顧問、密西根大學Warner-Lambert/Parke-Davis醫學教授、內科教授、藥理學教授和藥物化學專業教授、密西根醫療創新中心主任王少萌博士是這一研發領域的領軍人物。王少萌教授課題組通過運用PROTAC技術，對他們之前開發的MDM2抑制劑進行系統的構效關係研究，獲得了能夠有效誘導MDM2快速降解的高效MDM2降解劑。MDM2降解劑可以在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全並持久地抑制腫瘤的生長[3]。

王少萌博士表示：「PROTAC作為新穎的誘導蛋白降解方式已成為一種全新的藥物發現策略。研究表明，PROTAC誘導MDM2降解不僅可以增強MDM2抑制劑活性和有效性，而且可以維持MDM2蛋白處於長期抑制的水平，此項技術為臨床上治療MDM2驅動的白血病及其他類型的腫瘤提供了新的研究策略。我們期待亞盛醫藥的進一步開發。」

亞盛醫藥董事長楊大俊博士表示：「ROTAC技術的興起與突破是小分子藥物研發的又一革命性進展，該技術以其可靶向傳統「不可成藥」蛋白的獨特優勢而備受業界關注。我們很高興與密西根大學達成此項協議，從而涉足基於PROTAC技術的MDM2蛋白降解劑研發的新興領域，也是對亞盛現有產品線的重要擴充。我們將加快對這一MDM2蛋白降解劑的研究及開發，早日為尚未滿足、急需的臨床需求提供有效的治療選擇。」

參考資料

[1]. Zhao, Y.; Aguilar, A.; Bernard, D.; Wang, S. Small-molecule inhibitors of the MDM2-p53 protein-protein interaction (MDM2 inhibitors) in clinical trials for cancer treatment. J. Med. Chem. 2015, 58, 1038−1052.

[2]. Lai, A. C.; Crews, C. M. Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nat Rev. Drug Discov. 2017, 16, 101-114.

[3]. Ryan P. Wurz and Victor J. Cee. Targeted Degradation of MDM2 as a New Approach to Improve the Efficacy of MDM2-p53 Inhibitors. J. Med. Chem. 2019, 62, 445−447.

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