2020年EASL:亞盛醫藥IAP抑制劑治療B肝病毒感染早期結果發布

2020-12-07 健康一線視頻網

轉自 | 醫藥觀瀾

8月27日，亞盛醫藥宣布，在歐洲肝病研究學會（EASL）2020年線上國際肝病年會（Digital ILC 2020）上，南方醫科大學南方醫院感染內科張小勇教授以口頭報告的形式公布了亞盛醫藥在研原創1類新藥IAP抑制劑APG-1387，治療B型肝炎病毒（HBV）感染的一項臨床前研究結果。EASL是世界權威的肝病研究學會，受新冠疫情影響，本屆年會於8月27日-29日（中歐夏季時間）以線上形式舉行。

APG-1387是亞盛醫藥自主設計開發的、具有全球智慧財產權的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，主要通過模擬內源性SMAC分子降解IAPs來誘導和加速細胞凋亡的進程。作為中國首個進入臨床階段的IAP抑制劑，APG-1387目前正在進行針對慢性B型肝炎（CHB）、實體瘤的多項臨床研究。

由張小勇教授課題組完成的、此次口頭報告的臨床前研究結果顯示：

與對照組相比，在3種不同的慢性B肝小鼠模型中使用APG-1387治療4-20周可完全清除血清中的HBsAg、HBeAg和HBV的DNA，以及感染肝組織中的HBcAg和HBV的複製中間體，且在停止治療後不會反跳。雖然APG-1387注射後可以在HBcAg陽性肝細胞中檢測到活化型caspase-3表達，血清轉氨酶水平瞬時升高，且其峰值水平與基線HBsAg水平相關，但是泛caspase蛋白酶抑制劑Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻斷APG-1387抗病毒作用。 深入研究發現HBV清除可能與肝內HBV特異性CD4+和CD8+ T細胞的頻數和功能的上調有關，且TNFα敲除、CD4+或CD8+ T細胞缺陷均可以完全阻斷APG-1387對HBV的清除效應。 此外，肝組織RNA-seq的基因富集分析表明，APG-1387注射誘導肝內免疫相關基因表達上調，且這些基因與急性HBV感染黑猩猩模型肝內差異基因表達譜類似。

這些研究結果表明：APG-1387能夠通過獨特的凋亡誘導和免疫調節機制來清除多種慢性HBV攜帶小鼠模型中的病毒，IAP抑制劑的使用有望成為B肝功能性治癒的新型免疫治療策略。

張小勇教授表示：「令人感興趣的是，除了誘導細胞凋亡，IAP抑制劑亦具有調控機體免疫系統的效應。我們的研究結果顯示，APG-1387可以打破HBV小鼠模型肝內的免疫耐受微環境，顯著增強HBV特異性T細胞應答，誘導『慢性』感染轉化為『急性』感染的免疫狀態，發揮促進和加速HBV清除的效應。這種全新的作用機制為B肝的治癒研究帶來了曙光，進一步深入的探討其作用機制亦有助於找到新的治療手段。」

目前，亞盛醫藥正在全球範圍內開發APG-1387，目前已在中國和澳大利亞完成針對實體瘤的臨床1期劑量爬坡試驗，正在美國開展與帕博利珠單抗聯合治療的1b/2期臨床試驗。今年2月在中國獲批啟動與紫杉醇和吉西他濱聯用治療晚期胰腺癌的1b/2期臨床試驗。同時正在中國進行治療慢性B型肝炎的臨床研究，APG-1387聯合恩替卡韋治療慢性B型肝炎的2期臨床研究於今年6月完成首例患者給藥。

參考資料：

[1] 亞盛醫藥IAP抑制劑APG-1387獲2020年歐洲肝病學會年會（EASL 2020）口頭報告. Retrieved Aug 27，2020, from https://www.prnasia.com/story/289515-1.shtml

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